Dosis letal

En toxicología, la dosis letal (LD) es una indicación de la toxicidad letal de una determinada sustancia o tipo de radiación. Debido a que la resistencia varía de un individuo a otro, la "dosis letal" representa una dosis (normalmente registrada como dosis por kilogramo de peso corporal del sujeto) a la que morirá un porcentaje determinado de sujetos. La concentración letal es una medida de dosis letal que se utiliza para gases o partículas. El LD puede basarse en el concepto de persona estándar, un individuo teórico que tiene una personalidad perfectamente "normal" características y, por tanto, no se aplican a todas las subpoblaciones.

Dosis letal media (LD50)

La dosis letal media, LD₅₀ (abreviatura de "dosis letal, 50 %"), LC₅₀ (concentración letal, 50 %) o LCt₅₀ (concentración letal y tiempo) de una toxina, radiación o patógeno es la dosis necesaria para matar a la mitad de los miembros de una población analizada después de una duración de prueba específica. Las cifras de LD₅₀ se utilizan con frecuencia como indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia. Una LD₅₀ más baja es indicativa de una mayor toxicidad.

Historia

La prueba fue creada por J.W. Trevan en 1927. El término "dosis semiletal" se utiliza ocasionalmente con el mismo significado, en particular en traducciones de textos en idiomas distintos del inglés, pero también puede referirse a una dosis subletal; debido a esta ambigüedad, generalmente se evita. La LD₅₀ generalmente se determina mediante pruebas en animales, como ratones de laboratorio. En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó métodos alternativos a la LD₅₀ para probar el medicamento cosmético Botox sin pruebas con animales.

Unidades y medidas

La LD₅₀ generalmente se expresa como la masa de sustancia administrada por unidad de masa del sujeto de prueba, generalmente como miligramos de sustancia por kilogramo de masa corporal, pero se expresa en nanogramos (adecuado para botulínico). microgramos, miligramos o gramos (adecuado para paracetamol) por kilogramo. Declararlo de esta manera permite comparar la toxicidad relativa de diferentes sustancias y normalizar la variación en el tamaño de los animales expuestos, aunque la toxicidad no siempre aumenta simplemente con la masa corporal.

La elección del 50 % de letalidad como punto de referencia evita la posibilidad de ambigüedad al realizar mediciones en los extremos y reduce la cantidad de pruebas necesarias. Sin embargo, esto también significa que la LD₅₀ no es la dosis letal para todos los sujetos; algunos pueden morir con mucha menos cantidad, mientras que otros sobreviven a dosis mucho más altas que la LD₅₀. Medidas como "LD₁" y "LD₉₉" (dosis necesarias para matar al 1% o al 99%, respectivamente, de la población de prueba) se utilizan ocasionalmente para fines específicos.

La dosis letal a menudo varía según el método de administración; por ejemplo, muchas sustancias son menos tóxicas cuando se administran por vía oral que cuando se administran por vía intravenosa. Por esta razón, las cifras de LD₅₀ a menudo se califican con el modo de administración, por ejemplo, "LD₅₀ i.v."

Las cantidades relacionadas LD₅₀/30 o LD₅₀/60 se utilizan para referirse a una dosis que, sin tratamiento, será letal para el 50 % de la población dentro de (respectivamente) 30 o 60 días. Estas medidas se utilizan más comúnmente con la radiación, ya que la supervivencia más allá de 60 días generalmente resulta en recuperación.

Estimación utilizando organismos modelo

Los valores de LD para humanos se estiman mejor extrapolando los resultados de cultivos de células humanas. Una forma de medir la LD es utilizar organismos modelo, particularmente animales como ratones o ratas, convertirlos a dosis por kilogramo de biomasa y extrapolarlos a normas humanas. El grado de error de los valores de LD extrapolados en animales es grande. La biología de los animales de experimentación difiere en aspectos importantes de la de los humanos. Por ejemplo, el tejido de ratón responde aproximadamente cincuenta veces menos que el tejido humano al veneno de la araña de tela en embudo de Sydney. La ley del cuadrado-cubo también complica las relaciones de escala involucradas. En algunos casos, los investigadores se están alejando de las mediciones de LD basadas en animales. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ha comenzado a aprobar más métodos sin animales en respuesta a preocupaciones sobre el bienestar animal.

Dosis infecciosa media

La dosis infecciosa mediana (ID₅₀) es la cantidad de organismos recibidos por una persona o un animal de prueba calificado por la vía de administración (p. ej., 1200 org/hombre por vía oral). Debido a las dificultades para contar organismos reales en una dosis, las dosis infecciosas pueden expresarse en términos de ensayos biológicos, como el número de LD₅₀'s para algún animal de prueba. En la guerra biológica, la dosis infecciosa es el número de dosis infecciosas por minuto por metro cúbico (por ejemplo, ICt₅₀ es 100 dosis medianas - min/m³).)

Dosis letal más baja

La dosis letal más baja (LD_Lo) es la menor cantidad de fármaco que puede producir la muerte en una determinada especie animal en condiciones controladas. La dosis se administra por unidad de peso corporal (generalmente expresada en miligramos por kilogramo) de una sustancia que se sabe que ha provocado la muerte en una especie en particular. Al citar una LD_Lo, normalmente se indican la especie particular y el método de administración (p. ej. ingerido, inhalado, intravenoso).

Concentración letal media

Para gases y aerosoles, la concentración letal (dada en mg/m³ o ppm, partes por millón) es el concepto análogo, aunque esto también depende de la duración de la exposición, que debe ser incluido en la definición. El término nivel letal incipiente se utiliza para describir un valor LC₅₀ que es independiente del tiempo.

Una medida comparable es LCt₅₀, que se relaciona con la dosis letal por exposición, donde C es la concentración y t es el tiempo. A menudo se expresa en términos de mg-min/m^3. LCt₅₀ es el dosis que cause incapacitación en lugar de muerte. Estas medidas se utilizan comúnmente para indicar la eficacia comparativa de los agentes de guerra química, y las dosis generalmente se califican según la frecuencia respiratoria (p. ej., en reposo = 10 L/min) para la inhalación o el grado de ropa para la penetración en la piel. El concepto de Ct fue propuesto por primera vez por Fritz Haber y a veces se lo conoce como ley de Haber, que supone que la exposición a 1 minuto de 100 mg/m³ equivale a 10 minutos de 10 mg/m³ (1 × 100 = 100, al igual que 10 × 10 = 100).

Algunas sustancias químicas, como el cianuro de hidrógeno, son rápidamente desintoxicadas por el cuerpo humano y no siguen la ley de Haber. Entonces, en estos casos, la concentración letal puede expresarse simplemente como LC₅₀ y calificarse según la duración de la exposición (por ejemplo, 10 minutos). Las hojas de datos de seguridad de materiales para sustancias tóxicas utilizan con frecuencia esta forma del término incluso si la sustancia sigue la Ley de Haber.

Concentración letal más baja

El LC_Lo es la concentración más baja de una sustancia química, administrada durante un período de tiempo, que resulta en la muerte de un animal individual. LC_Lo suele ser para una exposición aguda (<24 horas). Está relacionado con la LC₅₀, la concentración letal media. El LC_Lo se utiliza para gases y material en aerosol.

Limitaciones

Como medida de toxicidad, la dosis letal es algo poco confiable y los resultados pueden variar mucho entre las instalaciones de prueba debido a factores como las características genéticas de la población de muestra, las especies animales analizadas, los factores ambientales y el modo de administración.

También puede haber una gran variabilidad entre especies; lo que es relativamente seguro para las ratas puede muy bien ser extremadamente tóxico para los humanos (cf. toxicidad del paracetamol), y viceversa. Por ejemplo, se sabe que el chocolate, comparativamente inofensivo para los humanos, es tóxico para muchos animales. Cuando se utiliza para probar el veneno de criaturas venenosas, como las serpientes, los resultados de LD₅₀ pueden ser engañosos debido a las diferencias fisiológicas entre ratones, ratas y humanos. Muchas serpientes venenosas son depredadores especializados de ratones y su veneno puede adaptarse específicamente para incapacitar a los ratones; y las mangostas pueden ser excepcionalmente resistentes. Si bien la mayoría de los mamíferos tienen una fisiología muy similar, los resultados de LD₅₀ pueden o no tener la misma influencia en todas las especies de mamíferos, incluidos los humanos.

Preocupaciones por los derechos de los animales

Los grupos defensores de los derechos y el bienestar de los animales, como Animal Rights International, han hecho campaña contra las pruebas de LD₅₀ en animales en particular porque, en el caso de algunas sustancias, causan que los animales mueran lentamente., muertes dolorosas. Varios países, incluido el Reino Unido, han tomado medidas para prohibir la prueba oral LD₅₀, y la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE) abolió el requisito de la prueba oral en 2001.