Dosis de liberación modificada
La dosis de liberación modificada es un mecanismo que (a diferencia de la dosis de liberación inmediata) libera un fármaco con un retraso después de su administración (dosis de liberación retardada) o durante un período prolongado (dosis de liberación prolongada [ER, XR, XL]) o en un objetivo específico en el cuerpo (dosis de liberación dirigida).
Las formas de dosificación de liberación sostenida son formas de dosificación diseñadas para liberar un fármaco a una velocidad predeterminada con el fin de mantener una concentración constante del fármaco durante un período de tiempo específico con efectos secundarios mínimos. Esto se puede lograr mediante una variedad de formulaciones, incluidos liposomas y conjugados fármaco-polímero (un ejemplo son los hidrogeles). La definición de liberación sostenida se parece más a una "liberación controlada" que a una "sostenida".
La dosis de liberación prolongada consiste en una dosis de liberación sostenida (SR) o una dosis de liberación controlada (CR). La SR mantiene la liberación del fármaco durante un período sostenido, pero no a una tasa constante. La CR mantiene la liberación del fármaco durante un período sostenido a una tasa casi constante.
A veces, estos y otros términos se tratan como sinónimos, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha definido la mayoría de ellos como conceptos diferentes. A veces se utiliza el término "comprimido de depósito", por analogía con el término que se utiliza para una formulación inyectable de un fármaco que se libera lentamente con el tiempo, pero este término no es el estándar médico o farmacéutico para los medicamentos orales.
La dosificación de liberación modificada y sus variantes son mecanismos utilizados en comprimidos (pastillas) y cápsulas para disolver un fármaco con el tiempo y liberarlo de forma más lenta y constante en el torrente sanguíneo, y tienen la ventaja de que se toman a intervalos menos frecuentes que las formulaciones de liberación inmediata (IR) del mismo fármaco. Por ejemplo, la morfina de liberación prolongada administrada por vía oral puede permitir que ciertos pacientes con dolor crónico tomen solo 1 o 2 comprimidos al día, en lugar de tener que volver a tomar la dosis cada 4 o 6 horas, como es habitual con los comprimidos de morfina de liberación estándar.
Lo más común es que se refiera a la liberación dependiente del tiempo en formulaciones de dosis orales. La liberación programada tiene varias variantes distintas, como la liberación sostenida, en la que se pretende una liberación prolongada, la liberación por pulsos, la liberación retardada (por ejemplo, para dirigirse a diferentes regiones del tracto gastrointestinal), etc. Una distinción de la liberación controlada es que no solo prolonga la acción, sino que intenta mantener los niveles del fármaco dentro de la ventana terapéutica para evitar picos potencialmente peligrosos en la concentración del fármaco después de la ingestión o inyección y maximizar la eficiencia terapéutica.
Además de las píldoras, el mecanismo también puede aplicarse a cápsulas y portadores de fármacos inyectables (que a menudo tienen una función de liberación adicional); las formas de medicamentos de liberación controlada incluyen geles, implantes y dispositivos (por ejemplo, el anillo vaginal y el implante anticonceptivo) y parches transdérmicos.
Los ejemplos de aplicaciones en el ámbito de la cosmética, el cuidado personal y la ciencia alimentaria suelen centrarse en la liberación de olores o sabores.
La comunidad científica e industrial de la tecnología de liberación está representada por la Controlled Release Society (CRS). La CRS es la sociedad mundial de ciencia y tecnologías de liberación. La CRS presta servicios a más de 1.600 miembros de más de 50 países. Dos tercios de los miembros de la CRS están representados por la industria y un tercio representa a la academia y el gobierno. La CRS está afiliada a las revistas científicas Journal of Controlled Release y Drug Delivery and Translational Research.
Lista de abreviaturas
No existe un estándar industrial para estas abreviaturas, y la confusión y la lectura incorrecta a veces han provocado errores de prescripción. Es necesario escribir a mano con claridad. En el caso de algunos medicamentos con múltiples formulaciones, es recomendable poner el significado entre paréntesis.
Abreviatura | Significado | Notas |
---|---|---|
CD | Entrega controlada | |
CR | Liberación controlada | |
CC | Control continuo, control constante | |
DR | Delayed Release | |
ER | Extended Release | |
IR | Comunicado inmediato | |
ID | Depósito inicial | |
Los Ángeles | Long-Acting | |
LAR | Lanzamiento de larga duración | |
MR | Lanzamiento modificado | |
PR | Publicación prolongada | |
SA | Sustained Action | Ambiguo, a veces puede significar la acción corta |
SR | Sustained Release | |
TR | Timed Release | |
XL | Extra Long | |
XR | Extended/Extra Release | |
XT | Tiempo ampliado/extra | |
LS | Fuerza de menor resistencia | |
DS | Doble fuerza | |
DA | Doble acción | |
ES | Fuerza extra | |
XS | Fuerza extra |
Existen otras abreviaturas similares a estas (en el sentido de que pueden servir como sufijos), pero se refieren a la dosis en lugar de a la velocidad de liberación. Entre ellas se encuentran ES y XS (Extra Strength).
Métodos
Hoy en día, la mayoría de los medicamentos de liberación prolongada están formulados de manera que el ingrediente activo esté incrustado en una matriz de sustancias insolubles (varias: algunos acrílicos, incluso quitina; estas sustancias suelen estar patentadas) de modo que el fármaco que se disuelve debe encontrar su camino hacia afuera a través de los orificios.
En algunas formulaciones de SR, el fármaco se disuelve en la matriz y la matriz se hincha físicamente para formar un gel, lo que permite que el fármaco salga a través de la superficie externa del gel.
La microencapsulación también se considera una tecnología más completa para producir perfiles de disolución complejos. Al recubrir un ingrediente farmacéutico activo alrededor de un núcleo inerte y colocarlo en capas con sustancias insolubles para formar una microesfera, se pueden obtener tasas de disolución más consistentes y reproducibles en un formato conveniente que se puede mezclar y combinar con otros ingredientes farmacéuticos de liberación instantánea en cualquier cápsula de gelatina de dos piezas.
Existen ciertas consideraciones para la formación de una formulación de liberación sostenida:
- Si la actividad farmacológica del compuesto activo no está relacionada con sus niveles de sangre, la liberación del tiempo no tiene ningún propósito excepto en algunos casos, como bupropión, para reducir posibles efectos secundarios.
- Si la absorción del compuesto activo implica un transporte activo, el desarrollo de un producto de liberación del tiempo puede ser problemático.
La semivida biológica del fármaco se refiere a la eliminación del fármaco del torrente sanguíneo, que puede ser causada por el metabolismo, la orina y otras formas de excreción. Si el compuesto activo tiene una semivida larga (más de 6 horas), se mantiene por sí solo. Si el compuesto activo tiene una semivida corta, se requeriría una gran cantidad para mantener una dosis efectiva prolongada. En este caso, es necesaria una ventana terapéutica amplia para evitar la toxicidad; de lo contrario, el riesgo es injustificado y se recomendaría otro modo de administración. Las semividas adecuadas que se utilizan para aplicar métodos sostenidos son típicamente de 3 a 4 horas y una dosis de fármaco mayor de 0,5 gramos es demasiado alta.
El índice terapéutico también es un factor que determina si un fármaco puede utilizarse como fármaco de liberación prolongada. Un fármaco con un rango terapéutico estrecho o un índice terapéutico pequeño se considerará no apto para un mecanismo de liberación prolongada por temor, en parte, a que se produzca una sobredosis que puede resultar fatal en las condiciones mencionadas. En el caso de un fármaco que está diseñado para liberarse en el tiempo, el objetivo es permanecer dentro del rango terapéutico tanto tiempo como sea necesario.
Existen muchos métodos diferentes que se utilizan para obtener una liberación sostenida.
Sistemas de difusión
La velocidad de liberación de los sistemas de difusión depende de la velocidad a la que el fármaco se disuelve a través de una barrera que suele ser un tipo de polímero. Los sistemas de difusión se pueden dividir en dos subcategorías: dispositivos de reservorio y dispositivos de matriz.
- Los dispositivos de reserva cubren el medicamento con polímeros y para que los dispositivos de embalse tengan efectos de liberación sostenida, el polímero no debe disolverse y dejar que el medicamento sea liberado a través de la difusión. La tasa de dispositivos de embalses se puede alterar cambiando el polímero y se puede hacer para tener liberación de cero orden; sin embargo, los fármacos con mayor peso molecular tienen dificultad para difundir a través de la membrana.
- Los dispositivos de matriz forman una matriz (drug(s) mezclada con un agente de grifería) donde se disuelve/dispersa la droga. El fármaco se dispersa generalmente dentro de un polímero y luego se libera mediante la difusión. Sin embargo, para hacer el fármaco SR en este dispositivo, la tasa de disolución del medicamento dentro de la matriz debe ser más alta que la tasa a la que se libera. El dispositivo matriz no puede lograr una liberación de cero órdenes, pero se pueden utilizar moléculas de peso molecular más altas. El dispositivo de la matriz de difusión también tiende a ser más fácil de producir y proteger de cambiar el tracto gastrointestinal, pero factores como los alimentos pueden afectar la tasa de liberación.
Sistemas de disolución
Los sistemas de disolución deben disolverse lentamente para que el fármaco tenga propiedades de liberación sostenida, lo que se puede lograr mediante el uso de sales y/o derivados apropiados, así como recubriendo el fármaco con un material disolvente. Se utiliza para compuestos farmacológicos con alta solubilidad en agua. Cuando el fármaco se cubre con una capa de disolución lenta, finalmente se liberará. En lugar de difusión, la liberación del fármaco depende de la solubilidad y el espesor de la capa. Debido a este mecanismo, la disolución será el factor limitante de la velocidad para la liberación del fármaco. Los sistemas de disolución se pueden dividir en subcategorías llamadas dispositivos de reservorio y dispositivos de matriz.
- El dispositivo del embalse cubre el medicamento con un material apropiado que se disolverá lentamente. También se puede utilizar para administrar cuentas como grupo con espesor variable, haciendo la liberación de drogas en múltiples ocasiones creando un SR.
- El dispositivo matriz tiene el medicamento en una matriz y la matriz se disuelve en lugar de un recubrimiento. Puede venir ya sea como esferas con efectos de drogas o tabletas con efectos de drogas.
Sistemas de osmoción

Los sistemas de administración oral de liberación controlada por ósmosis (OROS) tienen la forma de una tableta rígida con una membrana externa semipermeable y uno o más orificios pequeños perforados con láser. A medida que la tableta pasa por el cuerpo, el agua se absorbe a través de la membrana semipermeable por ósmosis y la presión osmótica resultante se utiliza para impulsar el fármaco activo a través de la(s) abertura(s) de la tableta. OROS es una marca registrada propiedad de ALZA Corporation, que fue pionera en el uso de bombas osmóticas para la administración oral de fármacos.
Los sistemas de liberación osmótica tienen una serie de ventajas importantes sobre otros mecanismos de liberación controlada. Se ven significativamente menos afectados por factores como el pH, la ingesta de alimentos, la motilidad gastrointestinal y los diferentes entornos intestinales. El uso de una bomba osmótica para administrar medicamentos tiene ventajas inherentes adicionales en lo que respecta al control de las velocidades de administración del medicamento. Esto permite una administración mucho más precisa del medicamento durante un período de tiempo prolongado, lo que da como resultado una farmacocinética mucho más predecible. Sin embargo, los sistemas de liberación osmótica son relativamente complicados, algo difíciles de fabricar y pueden causar irritación o incluso bloqueo del tracto gastrointestinal debido a la liberación prolongada de medicamentos irritantes desde el comprimido no deformable.
Resina de intercambio de iones
En el método de intercambio iónico, las resinas son polímeros reticulados insolubles en agua que contienen grupos funcionales ionizables que forman un patrón repetitivo de polímeros, creando una cadena polimérica. El fármaco se adhiere a la resina y se libera cuando se produce una interacción adecuada de iones y grupos de intercambio iónico. El área y la longitud de la liberación del fármaco y el número de polímeros reticulados determinan la velocidad a la que se libera el fármaco, lo que determina el efecto SR.
Sistemas de flotación
Un sistema flotante es un sistema en el que el fármaco flota sobre los fluidos gástricos debido a su baja densidad. La densidad de los fluidos gástricos es de aproximadamente 1 g/mL; por lo tanto, el fármaco o comprimido administrado debe tener una densidad menor. La flotabilidad permitirá que el sistema flote hasta la parte superior del estómago y se libere a un ritmo más lento sin preocuparse por excretarlo. Este sistema requiere que haya suficientes fluidos gástricos presentes, así como alimentos. Muchos tipos de formas de fármacos utilizan este método, como polvos, cápsulas y comprimidos.
Sistemas bioadhesivos
Los sistemas bioadhesivos generalmente están diseñados para adherirse a la mucosidad y pueden ser favorables para las interacciones en la boca debido a los altos niveles de mucosidad en el área general, pero no tan simples para otras áreas. Se pueden agregar materiales magnéticos al medicamento para que otro imán pueda sujetarlo desde afuera del cuerpo y ayudar a mantener el sistema en su lugar. Sin embargo, existe un bajo cumplimiento por parte de los pacientes con este sistema.
Sistemas de matriz
El sistema de matriz es la mezcla de materiales con el fármaco, lo que hará que éste se ralentice. Sin embargo, este sistema tiene varias subcategorías: matrices hidrofóbicas, matrices lipídicas, matrices hidrofílicas, matrices biodegradables y matrices minerales.
- Una matriz hidrofóbica es un medicamento mezclado con un polímero hidrofóbico. Esto causa SR porque el fármaco, después de ser disuelto, tendrá que ser liberado por pasar por canales hechos por el polímero hidrofílico.
- Una matriz hidrofílica volverá a la matriz como se discutió antes donde una matriz es una mezcla de un medicamento o drogas con un agente de grifería. Este sistema es muy apreciado debido a su costo y amplia aceptación reglamentaria. Los polímeros utilizados pueden desglosarse en categorías: derivados de la celulosa, naturales no celulosa y polímeros de ácido acrílico.
- Una matriz de lípidos utiliza cera o materiales similares. La liberación de drogas ocurre a través de la difusión y la erosión de la cera y tiende a ser sensible a los fluidos digestivos.
- Las matrices biodegradables se fabrican con monómeros inestables y vinculados que se erosionarán por compuestos biológicos como enzimas y proteínas.
- Una matriz mineral que generalmente significa que los polímeros utilizados se obtienen en algas marinas.
Estimuli induciendo la liberación
Entre los estímulos que pueden utilizarse para provocar la liberación se incluyen el pH, las enzimas, la luz, los campos magnéticos, la temperatura, los ultrasonidos, la ósmosis, las fuerzas de tracción celular y el control electrónico de los MEMS y NEMS.
Los hidrogeles esféricos, de tamaño microscópico (50-600 μm de diámetro) con polímeros reticulados tridimensionales, se pueden utilizar como portadores de fármacos para controlar la liberación del fármaco. Estos hidrogeles se denominan microgeles. Pueden poseer una carga negativa, como por ejemplo las perlas de CC. Mediante un mecanismo de intercambio iónico, se puede cargar una gran cantidad de fármacos anfifílicos con carga opuesta dentro de estos microgeles. Luego, la liberación de estos fármacos se puede controlar mediante un factor desencadenante específico como el pH, la fuerza iónica o la temperatura.
Pill splitting

Algunas formulaciones de liberación prolongada no funcionan correctamente si se dividen, como los recubrimientos de comprimidos de liberación controlada, mientras que otras formulaciones, como la microencapsulación, siguen funcionando si las microcápsulas que contienen se tragan enteras.
Entre las tecnologías de información sanitaria (HIT) que utilizan los farmacéuticos se encuentran las herramientas de seguridad de los medicamentos para ayudar a gestionar este problema. Por ejemplo, la lista de ISMP "no triturar" se puede introducir en el sistema para que se puedan imprimir etiquetas de advertencia en el punto de dispensación, para pegarlas en el frasco de pastillas.
Las compañías farmacéuticas que no ofrecen una gama de versiones de media dosis y un cuarto de dosis de comprimidos de liberación prolongada pueden dificultar que los pacientes dejen de tomar los medicamentos de forma gradual.
Historia
Los primeros fármacos de liberación controlada están asociados a una patente de 1938 de Israel Lipowski, que recubrió gránulos que dieron lugar a partículas recubiertas. La ciencia de la liberación controlada se desarrolló aún más con más productos orales de liberación sostenida a fines de la década de 1940 y principios de la de 1950, el desarrollo de la liberación controlada de antiincrustantes marinos en la década de 1950 y el fertilizante de liberación controlada en la década de 1970, donde se logró la liberación sostenida y controlada de nutrientes después de una sola aplicación al suelo. La liberación generalmente se efectúa por disolución, degradación o desintegración de un excipiente en el que se formula el compuesto activo. El recubrimiento entérico y otras tecnologías de encapsulación pueden modificar aún más los perfiles de liberación.
Véase también
- Inyección de depósitos
- Tablet (pharmacy)
Notas de pie de página
- ^ a b c Farmacéuticos: entrega de drogas y destino, p. 7-13
- ^ Pennsylvania Patient Safety Authority (diciembre 2004), "Drug name suffix confusion is a common source of errors", PA PSRS Saf Advis, 1 4): 17 –18, archivado desde el original el 2013-07-24.
- ^ a b c d e f h i j k l m n Lilesh Khalane, Atulal Kunte y Arunadevi Blrajdar. Sistema de entrega de drogas de liberación sostenida: una revisión concisa. Farmacia: farmacia infopedia. 2016. Acceso: 30 de mayo de 2016.
- ^ Sampath Kumar, Debjit Bhowmik, Shweta Srivastava, Shravan Paswan y A. Dutta. Sostenido. Liberar el sistema de entrega de drogas Potencial. The Pharma Innovation. 2012. Acceso: 30 de mayo de 2016.
- ^ Kapil Patil, Prashant Patil, Javesh Patil y Sunil Pawar. A Basic Approach on Sustained Release Drug Delivery System. American Journal of PharmTech Research. 2011. Acceso: 30 de mayo de 2016.
- ^ a b c d e f g h Ratnaparkhi P. y Gupta P. Sustained Release Oral Drug Delivery System – An Overview. International Journal of Pharma Research " Review. 2013. Acceso: 30 de mayo de 2016.
- ^ a b Perrie, Y., " Rades, T. Pharmaceutics: Entrega de drogas y ataques. London: Pharmaceutical Press. Acceso: 30 de mayo de 2016.
- ^ Tarun Parashar, Soniya, Vishal Singh, Gaurav Singh, Satyanand Tyagi, Chirag Patel y Anil Gupta. International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life Sciences. Novel Oral Sustained Release Technology: A Concise Review. 2013. Acceso: 30 de mayo de 2016.
- ^ a b Malaterre, V; Ogorka, J; Loggia, N; Gurny, R (noviembre de 2009). "Sistemas orales osmotically driven: 30 años de desarrollo y uso clínico". European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 73 3): 311 –23. doi:10.1016/j.ejpb.2009.07.002. PMID 19602438.
- ^ Theeuwes, F; Yum, SI; Haak, R; Wong, P (1991). "Systems for triggered, pulsad, and programmed drug delivery". Annals of the New York Academy of Sciences. 618 1): 428 –40. Bibcode:1991NYASA.618..428T. doi:10.1111/j.1749-6632.1991.tb27262.x. PMID 2006800. S2CID 31442663.
- ^ Conley, R; Gupta, SK; Sathyan, G (octubre de 2006). "Especto clínico del sistema de entrega oral de liberación controlada por osmotic (OROS), un formulario de entrega oral avanzado". Investigación y opinión médicas actuales. 22 (10): 1879–92. doi:10.1185/030079906x132613. PMID 17022845. S2CID 42490425.
- ^ Gupta, BP; Thakur, N; Jain, NP; Banweer, J; Jain, S (2010). "Sistema de entrega de drogas controladas osmotásticamente con medicamentos asociados". Journal of Pharmacy " Pharmaceutical Ciencias. 13 4): 571 –88. doi:10.18433/j38w25. PMID 21486532.
- ^ Verma, RK; Mishra, B; Garg, S (julio de 2000). "Entrega de drogas orales controladas osmotásticamente". Drug Development and Industrial Pharmacy. 26 (7): 695 –708. doi:10.1081/ddc-100101287. PMID 10872087. S2CID 35670161.
- ^ van den Berg, G; van Steveninck, F; Gubbens-Stibbe, JM; Schoemaker, HC; de Boer, AG; Cohen, AF (1990). "Influencia de alimentos en la biodisponibilidad de metoprolol de un sistema OROS; un estudio en voluntarios saludables". European Journal of Clinical Pharmacology. 39 3): 315 –6. doi:10.1007/bf00315121. PMID 2257873. S2CID 1838636.
- ^ Bass, DM; Prevo, M; Waxman, DS (2002). "Seguridad gastrointestinal de una forma de dosis oral de liberación prolongada, no deformable (OROS: un estudio retrospectivo". Seguridad de las drogas. 25 (14): 1021 –33. doi:10.2165/00002018-200225140-00004. PMID 12408733. S2CID 35424637.
- ^ Modi, NB; Wang, B; Hu, WT; Gupta, SK (enero de 2000). "Efecto de los alimentos en la farmacocinética del metilfenidato de liberación controlada osmótica en sujetos sanos". Biofarmacia " Disposición de drogas ". 21 1): 23 –31. doi:10.1002/1099-081x(200001)21:1 10::aid-bdd212 Conf3.0.co;2-v. PMID 11038435. S2CID 33413277.
- ^ Auiler, JF; Liu, K; Lynch, JM; Gelotte, CK (2002). "Efecto de los alimentos sobre la exposición temprana de los estimulantes de liberación prolongada: resultados del Estudio Concerta, Adderall XR Food Evaluation (CAFE). Investigación y opinión médicas actuales. 18 5): 311 –6. doi:10.1185/030079902125000840. PMID 12240794. S2CID 25994524.
- ^ Dusane Ratilal, Gaikwad D., Banker H., y Pawar P. A Review On: Sustained Release Technology. International Journal of Research in Ayurveda and Pharmacy. 2011. Acceso: 30 de mayo de 2016.
- ^ Jaimini Manish y Kothari Abhay. Sistema de entrega de medicamentos tipo Matriz de liberación sostenida: una revisión. Journal of Drug Delivery " Therapeutics. 2012. Acceso: 30 de mayo de 2016.
- ^ Stejskalová, Anna; Oliva, Nuria; Inglaterra, Frances J.; Almquist, Benjamin D. (2019). "Lanzamiento biológicamente inspirado y selectivo de factores de crecimiento alimentados por las fuerzas de tracción". Materiales avanzados. 31 (7): 1806380. Código:2019AdM....3106380S. doi:10.1002/adma.201806380. ISSN 1521-4095. PMC 6375388. PMID 30614086.
- ^ Maloney JM, Uhland S, Polito B, Sheppard NF Jr, Pelta C, Santini JT Jr (2005). "Micróchips activados electroterapéuticamente para la entrega de medicamentos implantables y biosensing" (PDF). Journal of Controlled Release. 109 ()1 –3): 244–255. doi:10.1016/j.jconrel.2005.09.035. PMID 16278032.
- ^ You JO, Almeda D, Ye GJ, Auguste DT (2010). "Matrices biesponsivas en la entrega de drogas". J Biol Eng. 4: 15. doi:10.1186/1754-1611-4-15. PMC 3002303. PMID 21114841.
- ^ Ahnfelt, E.; Gernandt, J.; Al-Tikriti, Y.; Sjögren, E.; Lennernäs, H.; Hansson, P. (2018-12-28). "Investigación integral de un sistema clínico de suministro de drogas - Un mecanismo de liberación novedoso". Journal of Controlled Release. 292: 235 –247. doi:10.1016/j.jconrel.2018.11.011. ISSN 0168-3659. PMID 30419268.
- ^ "Equasym XL (metilfenidato)". netdoctor.co.uk24 de mayo de 2013. Archivado desde el original el 8 de diciembre de 2011. Retrieved 16 de agosto 2016.
- ^ Vranić, E; Uzunović, A (agosto de 2009). "Influencia de dividir en propiedades de disolución de tabletas metoprolol". Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 9 3): 245–9. doi:10.17305/bjbms.2009.2815. PMC 5632511. PMID 19754482.
- ^ Institute for Safe Medication Practices (ISMP) (20 noviembre 2017), ISMP "no triturar" lista: Formas de dosificación oral que no deben ser aplastadas (PDF)
Enlaces externos
- Sociedad de Liberación Controlada
- United Kingdom & Ireland Controlled Release Society
- Controlled Release Technology 5-day short course at MIT with Professor Robert Langer.