Dopamina beta-hidroxilasa

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La dopamina beta-hidroxilasa (DBH), también conocida como dopamina beta-monooxigenasa, es una enzima (EC 1.14.17.1) que, en humanos, está codificada por el gen DBH. La dopamina beta-hidroxilasa cataliza la conversión de dopamina en noradrenalina.
La dopamina se convierte en norepinefrina por la enzima dopamina β-hidroxilasa; el ácido ascórbico sirve como cofactor
Los tres sustratos de la enzima son la dopamina, la vitamina C (ascorbato) y el O₂. Los productos son la noradrenalina, el deshidroascorbato y el H₂O.

La DBH es una oxigenasa de 290 kDa que contiene cobre y está compuesta por cuatro subunidades idénticas, y su actividad requiere ascorbato como cofactor.Es la única enzima implicada en la síntesis de neurotransmisores de moléculas pequeñas que se encuentra unida a la membrana, lo que convierte a la noradrenalina en el único transmisor conocido sintetizado dentro de vesículas. Se expresa en neuronas noradrenérgicas del sistema nervioso central (es decir, locus coeruleus) y del sistema nervioso periférico (es decir, ganglios simpáticos), así como en las células cromafines de la médula suprarrenal.

Mecanismo de catalisis

Con base en las observaciones de lo que sucede cuando no hay sustrato ni oxígeno, los siguientes pasos parecen constituir la reacción de hidroxilación.

En ausencia de oxígeno, dopamina u otros sustratos, la enzima y la mezcla de ascorbato produce enzima reducida y deshidroascorbato. Exponer la enzima reducida al oxígeno y la dopamina resulta en la oxidación de la enzima y la formación de noradrenalina y agua, y este paso no requiere ascorbato.
Aunque aún no se han confirmado los detalles del mecanismo de la DBH, esta enzima es homóloga a otra enzima, la peptidilglicina α-hidroxilante monooxigenasa (PHM). Dado que la DBH y la PHM comparten estructuras similares, es posible modelar el mecanismo de la DBH basándose en lo que se conoce sobre el mecanismo de la PHM.

Especificidad del substrato

Vías biosintéticas para las catecolaminas y las aminas traza en el cerebro humano
Graphic of catecholamine and trace amine biosynthesis
L-Phenylalanine
L-Tyrosine
L-DOPA
Epinefrina
Phenethylamine
p-Tyramine
Dopamina
Norepinefrina
N-Methylphenethylamine
N-Methyltyramine
p-Octopamina
Sinefrina
3-Methoxytyramine
AADC
AADC
AADC
primaria
sendero
PNMT
PNMT
PNMT
PNMT
AAAH
AAAH
cerebro
CYP2D6
menor
sendero
COMT
DBH
DBH
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En humanos, las catecolaminas y las aminas de traza fenetilaminérgica se derivan del aminoácido L-phenylalanine.
La dopamina beta-hidroxilasa cataliza la hidroxilación no solo de la dopamina, sino también de otros derivados de la feniletilamina cuando están disponibles. El requisito mínimo parece ser el esqueleto de la feniletilamina: un anillo de benceno con una cadena lateral de dos carbonos que termina en un grupo amino.

Ensayos para la actividad de DBH en el suero humano y líquido cefalorraquídeo

La actividad de DBH en suero humano puede estimarse mediante un método espectrofotométrico o con la ayuda de la cromatografía líquida de ultraalta resolución con detector de fotodiodos (UHPLC-PDA). También se describió anteriormente un ensayo sensible para la detección de la actividad de DBH en líquido cefalorraquídeo mediante cromatografía líquida de alta resolución con detector electroquímico (HPLC-ECD).

Loci (eQTLs) en DBH loci

Se descubrió que variantes genéticas como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los loci DBH están asociados con la actividad de DBH y son loci de expresión de rasgos cuantitativos bien conocidos. Se demostró que las variantes alélicas en dos SNP reguladores, rs1611115 y rs1989787, afectan la transcripción de este gen. Se descubrió que las mutaciones identificadas en la deficiencia de dopamina beta hidroxilasa y los SNP no sinónimos, como rs6271, en este gen, causan una secreción defectuosa de la proteína desde el retículo endoplasmático.

Significado clínico

La DBH contribuye principalmente a la biosíntesis de catecolaminas y trazas de aminas. También participa en el metabolismo de xenobióticos relacionados con estas sustancias; por ejemplo, la enzima humana DBH cataliza la beta-hidroxilación de la anfetamina y la para-hidroxianfetamina, produciendo norefedrina y para-hidroxinorefedrina, respectivamente.La DAP se ha implicado como factor correlativo en afecciones asociadas con la toma de decisiones y la adicción a las drogas, como el alcoholismo y el tabaquismo, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer. Una DAP inadecuada se denomina deficiencia de dopamina beta hidroxilasa.Se descubrió que los SNP del promotor proximal rs1989787 y rs1611115 se asociaban con la cognición en sujetos con esquizofrenia. Además, estos SNP (rs1989787;rs1611115) y una variante del promotor distal de 19 pb, Ins/Del(rs141116007), se asociaron con puntuaciones de la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales en sujetos con esquizofrenia y discinesia tardía. De las tres variantes, el SNP del promotor proximal (rs1611115) se asoció con puntuaciones de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) en sujetos con esquizofrenia y discinesia tardía. Se descubrió que el efecto principal de una supuesta variante de empalme en la dopamina beta-hidroxilasa, rs1108580, estaba asociado con la velocidad de procesamiento de la memoria de trabajo en un estudio de casos y controles sobre esquizofrenia en el norte de la India. En este estudio, se observó que el genotipo G/G de dicho polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) presentaba puntuaciones cognitivas más bajas que aquellos con genotipos A/A y A/G. Además, el mismo SNP se asoció con la precisión emocional en controles sanos.

Estructura

Modelo estructural experimental DBH basado en predicción de silico y validación fisioquímica
Fue difícil obtener un cristal estable de dopamina beta-hidroxilasa. Por lo tanto, se dispone de un modelo de homología basado en la secuencia primaria y su comparación con la PHM.Sin embargo, en 2016 también se propuso una estructura cristalina.

Regulación e inhibición

Esta proteína podría utilizar el modelo de regulación alostérica de la morfeína.

Inhibidores

Tipos de inhibición de la dopamina beta-hidroxilasa
HYD HP QCA IQCA BI IAA[1]
Competitive Ascorbate Ascorbate Ascorbate Ascorbate Ascorbate Ascorbate
Uncompetitive Tyramine Tyramine
Mezcla Tyramine Tyramine Tyramine Tyramine
Ascorbate es cofactor; la tiramina es sustitutiva de dopamina, substrato de designake de DBH
  1. ^ hidratante
  2. ^ 2-hidrazinopyridine
  3. ^ Ácido carboxílico 2-quinolina
  4. ^ l-isoquinolinacarboxílico ácido
  5. ^ 2,2'-biimidazole
  6. ^ ácido imidazole-4-acetico
El disulfiram, la tropolona y, de forma más selectiva, el nepicastat inhiben el DBH. También lo inhiben el etamicastat y el zamicastat.La DBH se inhibe reversiblemente por la hidrazona de l-2H-ftalazina (hidralazina; HYD), la hidrazona de 2-1H-piridinona (2-hidrazinopiridina; HP), el ácido 2-quinolincarboxílico (QCA), el ácido l-isoquinolincarboxílico (IQCA), el 2,2'-bi-lH-imidazol (2,2'-biimidazol; BI) y el ácido 1H-imidazol-4-acético (ácido imidazol-4-acético;[2] IAA). HYD, QCA e IAA son alostéricos competitivos.

Nomenclature

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 3,4-dihidroxifenetilamina, ascorbato:oxigeno oxidorreductasa (beta-hidroxilante).Otros nombres de uso común incluyen:
  • dopamina beta-monooxygenase
  • dopamina beta-hidroxilase
  • dopamina asociada con membrana beta-monooxygenasa (MDBH)
  • soluble dopamina beta-monooxygenasa (SDBH)
  • dopamina-B-hidroxilase
  • 3,4-dihidroxifenethilamina beta-oxidase
  • 4-(2-aminoetil) pirocatecol beta-oxidase
  • dopa beta-hidroxilase
  • dopamina beta-oxidase
  • dopamine hydroxylase
  • fenilamina beta-hidroxilase
  • (3,4-dihidroxifenilamina) beta-mono-oxigenasa

Referencias

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