Donepezilo

Donepezil, vendido bajo el nombre de la marca Aricept entre otros, es un medicamento utilizado para tratar la demencia del tipo de Alzheimer. Parece resultar en un pequeño beneficio en la función mental y la capacidad de funcionar. Sin embargo, no se ha demostrado que el uso cambie la progresión de la enfermedad. El tratamiento debe ser detenido si no se ve ningún beneficio. Se toma por vía oral o vía un parche transdérmico.

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, dificultad para dormir, agresión, diarrea, sensación de cansancio y calambres musculares. Los efectos secundarios graves pueden incluir ritmos cardíacos anormales, incontinencia urinaria y convulsiones. El donepezilo es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de acción central y no tiene relación estructural con otros agentes anticolinesterásicos.

El donepezilo fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1996. Está disponible como medicamento genérico. En 2021, fue el medicamento número 131 más recetado en los Estados Unidos, con más de 4 millones de recetas.

Usos médicos

Enfermedad de Alzheimer

No hay evidencia de que el donepezilo u otros agentes similares alteren el curso o la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Estudios controlados de seis a doce meses han demostrado beneficios modestos en la cognición o el comportamiento. El Instituto Nacional de Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) recomienda el donepezilo como una opción en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Sin embargo, la persona debe ser revisada con frecuencia y si no hay un beneficio significativo se debe suspender. En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) también aprobó el donepezilo para el tratamiento de la demencia leve, moderada y grave en la enfermedad de Alzheimer.

Otros

• Lewy body dementia: Algunos estudios han demostrado beneficios de la dopezil para el tratamiento de síntomas cognitivos y conductuales en la demencia corporal Lewy.
• Lesiones cerebrales traumáticas: Algunas investigaciones sugieren una mejora en la disfunción de la memoria en pacientes con lesión cerebral traumática con uso de la dopezil.
• Demencia vascular: Estudios han demostrado que el dopezil puede mejorar la cognición en pacientes con demencia vascular pero no en el funcionamiento global.
• Demencia asociada con la enfermedad de Parkinson: Algunas pruebas sugieren que el dopezil puede mejorar la cognición, la función ejecutiva y el estado global en la demencia de la enfermedad de Parkinson.

Efectos adversos

En los ensayos clínicos, los eventos adversos más comunes que llevaron a la interrupción fueron náuseas, diarrea y vómitos. Otros efectos secundarios incluyeron dificultad para dormir, calambres musculares y pérdida de apetito. La mayoría de los efectos secundarios se observaron en pacientes que tomaron la dosis de 23 mg en comparación con 10 mg o dosis más bajas. Los efectos secundarios son leves y transitorios en la mayoría de los pacientes, duran hasta tres semanas y generalmente mejoran incluso con el uso continuo.

El donepezilo, al igual que otros inhibidores de la colinesterasa, puede provocar pesadillas debido a una mayor activación de la corteza de asociación visual durante el sueño REM. La dosificación de donepezilo por la mañana puede reducir la frecuencia de las pesadillas.

Precauciones

El donepezilo debe usarse con precaución en personas con enfermedades cardíacas, trastornos de la conducción cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, arritmia cardíaca grave y síndrome del seno enfermo.

Las personas con úlcera péptica o que toman AINE deben usarlos con precaución porque se observó un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal. También se observaron latidos cardíacos lentos y desmayos en personas con problemas cardíacos. Estos síntomas pueden aparecer con mayor frecuencia al iniciar el tratamiento o aumentar la dosis de donepezilo. Aunque la aparición de convulsiones es rara, las personas que tienen predisposición a sufrir convulsiones deben ser tratadas con precaución.

Si se suspende el donepezilo diario durante 7 días o menos, se recomienda reiniciar con la misma dosis, mientras que si la suspensión dura más de 7 días, se sugiere retitular a partir de 5 mg diarios.

Mecanismo de acción

El donepezilo se une e inhibe reversiblemente las enzimas llamadas colinesterasas, especialmente la acetilcolinesterasa, inhibiendo así la hidrólisis de la acetilcolina. Esto aumenta las concentraciones de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas.

No se comprende completamente el mecanismo de acción preciso del donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Ciertamente, la enfermedad de Alzheimer implica una pérdida sustancial de los elementos del sistema colinérgico y generalmente se acepta que los síntomas de la enfermedad de Alzheimer están relacionados con este déficit colinérgico, particularmente en la corteza cerebral y otras áreas del cerebro. el cerebro.

Además de sus acciones como inhibidor de la acetilcolinesterasa, se ha descubierto que el donepezilo actúa como un potente agonista del receptor σ1 (K_i = 14,6 nM) y se ha demostrado que produce antiamnésicos específicos. efectos en animales principalmente a través de esta acción.

También se han propuesto algunos mecanismos no colinérgicos. El donepezilo regula positivamente los receptores nicotínicos en las neuronas corticales, lo que aumenta la actividad neuroprotectora. Inhibe reversiblemente las corrientes de sodio activadas por voltaje y retrasa las corrientes rectificadoras de potasio y las corrientes transitorias rápidas de potasio, aunque es poco probable que esta acción contribuya a los efectos clínicos.

Sinergia

Se afirmó que el donepezilo actúa sinérgicamente con un agente llamado FK962 [283167-06-6] & FK960 [133920-70-4]. {activación potencial de la neurotransmisión somatostatinérgica} Sin embargo, el desarrollo se interrumpió después de la Fase II, "ya que los datos revisados no indicaban una eficacia clara del compuesto para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada".

Estereoquímica

Los medicamentos con donepezilo son racematos.

Enantiomers
()RDonepezil	()SDonepezil

Historia

La investigación que condujo al desarrollo del donepezilo comenzó en 1983, en Eisai, y en 1996, Eisai recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el donepezilo bajo la marca Aricept, que co-comercializó con Pfizer. El equipo de Eisai estaba dirigido por Hachiro Sugimoto.

En 2011, Aricept era el tratamiento para la enfermedad de Alzheimer más vendido en el mundo. El primer donepezil genérico estuvo disponible en noviembre de 2010, con la aprobación de la FDA de EE. UU. de una formulación preparada por Ranbaxy Labs.

Investigación

El donepezilo se ha probado en otros trastornos cognitivos, incluida la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia vascular, pero actualmente no está aprobado para estas indicaciones. También se ha descubierto que el donepezilo mejora la apnea del sueño en personas con Alzheimer. También mejora la marcha en personas con Alzheimer leve.

El donepezilo también se ha estudiado en personas con deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención, deterioro cognitivo posterior a una cirugía de bypass de arteria coronaria, deterioro cognitivo asociado con la esclerosis múltiple, síndrome CADASIL y síndrome de Down. Un ensayo de tres años de los Institutos Nacionales de Salud en personas con deterioro cognitivo leve informó que el donepezilo fue superior al placebo para retrasar la tasa de progresión a la demencia durante los primeros 18 meses del estudio, pero esto no se mantuvo a los 36 meses. En un análisis secundario, un subgrupo de individuos con el genotipo de apolipoproteína E4 mostró beneficios sostenidos con donepezilo durante todo el estudio. Sin embargo, en este momento el donepezilo no está indicado para la prevención de la demencia.

Mejora cognitiva

El donepezilo ha mostrado resultados mixtos para mejorar las capacidades cognitivas en individuos sanos. Un estudio doble ciego controlado con placebo (n=24) de 2009 que investigó los efectos del donepezilo en una variedad de pruebas de memoria informó una mejora en la precisión de la memoria espacial tanto antes (90 minutos después de la dosificación) como en la T teórica. máx (210 minutos después de la dosificación). Sin embargo, un artículo posterior de 2011 que presentaba dos experimentos doble ciego controlados con placebo que evaluaban los efectos del donepezilo en sujetos mayores pero sanos informó deterioro después de la administración aguda (5 horas después de la dosis) y crónica (4 semanas) de donepezilo.

TDAH

La adición de donepezilo a los medicamentos existentes para el TDAH ha mostrado resultados mixtos. En personas con síndrome de Tourette y TDAH, el donepezilo puede reducir los tics, aunque no tuvo ningún efecto sobre los síntomas del TDAH.

Trastorno generalizado del desarrollo

Se sugiere que el donepezilo, junto con otros inhibidores de la colinesterasa, tiene potencial para provocar problemas de conducta: irritabilidad, hiperactividad y dificultad en la comunicación social, que se observan típicamente en personas con trastorno generalizado del desarrollo, trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera y autismo. trastorno del espectro.

Anorexia nerviosa

Además, se sugiere el donepezilo como una opción terapéutica viable para la anorexia nerviosa. La literatura emergente informa que un subconjunto de pacientes que padecen anorexia nerviosa restrictiva tienen una mayor formación de hábitos en comparación con los controles sanos. La formación de hábitos está modulada por interneuronas colinérgicas del cuerpo estriado. Teniendo en cuenta la fisiopatología de la anorexia nerviosa, concretamente en términos de deficiencias colinérgicas, los efectos del donepezilo y otros fármacos que actúan como inhibidores de la colinesterasa podrían ser eficaces en el tratamiento de la enfermedad.