Domperidona

Domperidona, vendida bajo la marca Motilium entre otras, es un medicamento antagonista de la dopamina que se usa para tratar las náuseas y los vómitos y ciertos problemas gastrointestinales como la gastroparesia (retraso de la gastroparesia). vaciado). Aumenta el nivel de prolactina en el cuerpo humano y se usa de forma no autorizada para inducir y promover la producción de leche materna. Puede tomarse por vía oral o rectal.

Los efectos secundarios pueden incluir dolor de cabeza, ansiedad, sequedad de boca, calambres abdominales, diarrea y niveles elevados de prolactina. Como consecuencia del aumento de los niveles de prolactina, pueden producirse cambios en los senos, salida de leche, irregularidades menstruales e hipogonadismo. La domperidona también puede provocar una prolongación del intervalo QT y rara vez se ha asociado con complicaciones cardíacas graves, como muerte cardíaca súbita. Sin embargo, los riesgos son pequeños y ocurren más con dosis altas. La domperidona actúa como un antagonista periférico selectivo de los receptores de dopamina D2 y D3. Debido a su baja entrada al cerebro, los efectos secundarios de la domperidona son diferentes de los de otros antagonistas de los receptores de dopamina como la metoclopramida y produce pocos efectos adversos en el sistema nervioso central. Sin embargo, la domperidona puede aumentar los niveles de prolactina ya que la glándula pituitaria se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica.

La domperidona se descubrió en 1974 y se introdujo para uso médico en 1979. Fue desarrollada por Janssen Pharmaceutica. La domperidona está disponible sin receta en muchos países, por ejemplo en Europa y en otros lugares del mundo. No está aprobado para su uso en los Estados Unidos. Sin embargo, está disponible en los Estados Unidos para personas con problemas de motilidad gastrointestinal graves y refractarios al tratamiento bajo una solicitud de nuevo medicamento en investigación de acceso ampliado para pacientes individuales. Actualmente también se está desarrollando un análogo de la domperidona llamado deudomperidona para su uso potencial en los Estados Unidos y otros países.

Usos médicos

Náuseas y vómitos

Existe cierta evidencia de que la domperidona tiene actividad antiemética. La Sociedad Canadiense de Dolor de Cabeza lo recomienda para el tratamiento de las náuseas asociadas con la migraña aguda.

Gastroparesia

La gastroparesia es una afección médica caracterizada por un retraso en el vaciado del estómago cuando no hay una obstrucción mecánica de la salida gástrica. Su causa suele ser idiopática, una complicación diabética o el resultado de una cirugía abdominal. La afección causa náuseas, vómitos, plenitud después de comer, saciedad temprana (sensación de saciedad antes de terminar la comida), dolor abdominal e hinchazón. La domperidona se puede utilizar para aumentar el tránsito de los alimentos a través del estómago aumentando la peristalsis gastrointestinal y, por tanto, para tratar la gastroparesia. Puede ser útil en gastroparesia idiopática y diabética. Sin embargo, el aumento de la tasa de vaciado gástrico inducido por fármacos como la domperidona no siempre se correlaciona bien con el alivio de los síntomas.

Lactancia

La domperidona se usa de forma no autorizada en algunos países para estimular la lactancia o mejorar la producción de leche materna, pero, a partir de diciembre de 2023, no está aprobada para ese propósito en ningún país y no está aprobada para su uso en humanos en los Estados Unidos. Estados. La domperidona actúa como un antagonista periférico de la dopamina y se supone que estimula la secreción de prolactina, y un estudio de 2003 respalda esa hipótesis.

Un metanálisis de cinco ensayos controlados aleatorios realizado en 2018 encontró que la domperidona produjo un aumento moderado del volumen de leche materna en madres de bebés prematuros con suministro insuficiente de leche. El análisis también indicó que la domperidona fue bien tolerada sin diferencias significativas en los eventos adversos maternos en comparación con el placebo. La domperidona no tiene una dosis oficialmente establecida para aumentar el suministro de leche, pero la mayoría de los estudios publicados han utilizado 10 mg tres veces al día durante 4 a 10 días (30 mg por día).

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha expresado su preocupación por los efectos secundarios adversos graves y su eficacia. La FDA identificó eventos adversos cardíacos graves asociados con el uso de domperidona en personas lactantes, incluidos arritmias, paro cardíaco y muerte súbita. Además, la interrupción o disminución gradual del tratamiento con domperidona se ha relacionado con eventos adversos neuropsiquiátricos graves, como agitación, ansiedad e ideación suicida. Debido a estos riesgos, la FDA advierte firmemente contra el uso de domperidona para mejorar la lactancia.

Una revisión realizada por Health Canada también encontró un vínculo entre la interrupción repentina o la reducción gradual de domperidona cuando se usa fuera de etiqueta para la lactancia y los eventos de abstinencia psiquiátrica, particularmente dosis diarias mayores que la dosis máxima recomendada de 30 mg por día. Un estudio de 2021 encontró que el uso posparto de domperidona aumentó en cinco provincias canadienses entre 2004 y 2017, con un uso que se estabilizó en 2011 y una caída en el uso después de una advertencia de Health Canada de 2012 sobre la domperidona.

Otros usos

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es una afección neurológica degenerativa en la que una disminución de la dopamina en el cerebro provoca rigidez (rigidez de movimiento), temblores y otros síntomas y signos. La mala función gastrointestinal, las náuseas y los vómitos son un problema importante para las personas con enfermedad de Parkinson porque la mayoría de los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad se administran por vía oral. Estos medicamentos, como la levodopa, pueden provocar náuseas como efecto secundario. Además, los fármacos contra las náuseas, como la metoclopramida, que atraviesan la barrera hematoencefálica, pueden empeorar los síntomas extrapiramidales de la enfermedad de Parkinson. La domperidona se puede utilizar para aliviar las náuseas y los síntomas gastrointestinales en la enfermedad de Parkinson; bloquea los receptores periféricos D₂ pero cruza mínimamente la barrera hematoencefálica en dosis normales, por lo que no tiene ningún efecto sobre los síntomas extrapiramidales de la enfermedad.

Otros usos gastrointestinales

El domperidono se puede utilizar en dispepsia funcional tanto en adultos como en niños. También se ha encontrado eficaz en el tratamiento del reflujo en niños. Sin embargo, algunos especialistas consideran sus riesgos prohibitorios del tratamiento del reflujo infantil.

Formularios disponibles

La domperidona está disponible para su uso por administración oral en forma de tabletas, tabletas y suspensión que se desintegran por vía oral, y por administración rectal en forma de supositorios. Las tabletas orales están disponibles en concentraciones de 10 mg. Se ha estudiado el uso de domperidona mediante inyección intramuscular y anteriormente estaba disponible una formulación intravenosa, pero el medicamento ahora solo está disponible en formas para administración oral y rectal.

Usos veterinarios

La domperidona se utiliza como inmunoterapia para tratar la leishmania en perros.

Contraindicaciones

La domperidona está contraindicada con fármacos que prolongan el intervalo QT como la amiodarona.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios asociados con la domperidona incluyen sequedad de boca, calambres abdominales, diarrea, náuseas, sarpullido, picazón, urticaria e hiperprolactinemia (cuyos síntomas pueden incluir agrandamiento de los senos, galactorrea, dolor/sensibilidad en los senos, ginecomastia, hipogonadismo y menstruación). irregularidades).

Debido al bloqueo de los receptores D₂ en el sistema nervioso central, los antagonistas de los receptores D₂ como la metoclopramida y los antipsicóticos también pueden producir una variedad de efectos secundarios adicionales que incluyen somnolencia, acatisia, inquietud, insomnio, lasitud, fatiga, síntomas extrapiramidales, distonía, síntomas parkinsonianos, discinesia tardía y depresión. Sin embargo, este no es el caso de la domperidona porque, a diferencia de otros antagonistas del receptor D₂, cruza mínimamente la barrera hematoencefálica y, por esta razón, rara vez se asocia con tales efectos secundarios. Sin embargo, en teoría, la domperidona podría producir cierto bloqueo de los receptores D₂ centrales en dosis más altas, lo que a su vez produciría efectos secundarios similares a los de los antagonistas de los receptores D₂ centralmente permeables, como antipsicóticos.

Niveles elevados de prolactina

Debido al bloqueo del receptor D₂, la domperidona provoca hiperprolactinemia. La hiperprolactinemia puede suprimir la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo, lo que a su vez suprime la secreción de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), lo que provoca hipogonadismo y niveles bajos de las hormonas sexuales estradiol y testosterona. . En consecuencia, se ha informado que entre el 10 y el 15% de las mujeres experimentan mamoplasia (agrandamiento de los senos), mastodinia (dolor/sensibilidad en los senos), galactorrea (producción/secreción de leche inapropiada o excesiva) y amenorrea (cese de los ciclos menstruales) con la terapia con domperidona. Los hombres pueden experimentar disminución de la libido, disfunción eréctil y alteración de la espermatogénesis, así como galactorrea y ginecomastia. Los antagonistas del receptor D₂ como los antipsicóticos y la domperidona también pueden aumentar el riesgo de prolactinomas, pero se necesita más investigación para confirmarlo.

Reacciones raras

Complicaciones cardíacas

El uso de domperidona se asocia con un mayor riesgo de muerte cardíaca súbita (en un 70%), probablemente debido a su efecto prolongador del intervalo QT cardíaco y arritmias ventriculares. Se cree que la causa es el bloqueo de los canales de potasio dependientes de voltaje hERG. Los riesgos dependen de la dosis y parecen ser mayores con dosis altas/muy altas mediante administración intravenosa y en ancianos, así como con medicamentos que interactúan con domperidona y aumentan sus concentraciones circulantes (es decir, inhibidores de CYP3A4). Sin embargo, existen informes contradictorios. En recién nacidos y lactantes, la prolongación del intervalo QT es controvertida e incierta.

Las autoridades reguladoras de medicamentos del Reino Unido (MHRA) emitieron la siguiente restricción sobre la domperidona en 2014 debido al mayor riesgo de efectos cardíacos adversos:

El domperidono (Motilio) se asocia con un pequeño aumento de riesgo de efectos secundarios cardíacos graves. Su uso se limita ahora al alivio de las náuseas y los vómitos y se ha reducido la dosis y la duración del uso. Ya no debe utilizarse para el tratamiento de la hinchazón y la acidez. El domperidono está ahora contraindicado en aquellos con condiciones cardíacas subyacentes y otros factores de riesgo. Los pacientes con estas condiciones y los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con domperidona deben ser reevaluados en una cita rutinaria, a la luz del nuevo consejo.

Sin embargo, una revisión australiana de 2015 concluyó lo siguiente:

Basado en los resultados de los dos TQT (el estándar de oro de la agencia reguladora para la evaluación de la prolongación QT) domperidono no parece estar fuertemente asociado con la prolongación QT en dosis orales de 20 mg de QID en voluntarios sanos. Además, hay informes de casos limitados que apoyan una asociación con la disfunción cardíaca, y los estudios de casos-control frecuentemente citados tienen defectos significativos. Si bien sigue existiendo un riesgo mal definido en concentraciones sistémicas superiores, especialmente en pacientes con un mayor riesgo de prolongación del QT, nuestra revisión no apoya la opinión de que el domperidono presenta un riesgo intolerable.

Posible toxicidad central en bebés

En Gran Bretaña, un caso legal involucró la muerte de dos hijos de una madre cuyos tres hijos habían tenido hipernatremia. Fue acusada de envenenar a los niños con sal. A uno de los niños, que nació con 28 semanas de gestación con complicaciones respiratorias y se le realizó una funduplicatura por reflujo gastroesofágico y retraso del crecimiento, se le recetó domperidona. Un defensor de la madre sugirió que el niño podría haber tenido síndrome neuroléptico maligno como efecto secundario de la domperidona debido a que el fármaco cruza la barrera hematoencefálica inmadura del niño.

Interacciones

En voluntarios sanos, el inhibidor de CYP3A4 ketoconazol aumentó las concentraciones de Cmax y AUC de domperidona de 3 a 10 veces. Esto estuvo acompañado por una prolongación del intervalo QT de aproximadamente 10 a 20 milisegundos cuando se administraron 10 mg de domperidona cuatro veces al día y 200 mg de ketoconazol dos veces al día, mientras que la domperidona por sí sola en la dosis evaluada no produjo tal efecto. Como tal, domperidona con ketoconazol u otros inhibidores del CYP3A4 es una combinación potencialmente peligrosa.

Farmacología

Farmacodinámica

La domperidona es un antagonista periférico selectivo de los receptores D2 y D3 de dopamina. No tiene interacción clínicamente significativa con el receptor D1, a diferencia de la metoclopramida. El medicamento alivia las náuseas al bloquear los receptores D₂ en la zona desencadenante de los quimiorreceptores y los síntomas gastrointestinales al bloquear los receptores D₂ en el intestino. Bloquea los receptores D₂ en los lactotrofos de la glándula pituitaria anterior, aumentando la liberación de prolactina, lo que a su vez aumenta la lactancia. La domperidona puede ser más útil en algunos pacientes y causar daño en otros a través de la genética de la persona, como polimorfismos en el gen transportador de fármacos ABCB1 (que codifica la glicoproteína P), el gen dependiente de voltaje gen del canal de potasio KCNH2 (hERG/Kv11.1) y el gen del receptor adrenérgico α1D ADRA1D.

Efectos sobre los niveles de prolactina

Se ha descubierto que una dosis oral única de 20 mg de domperidona aumenta los niveles medios de prolactina sérica (medidos 90 minutos después de la administración) en mujeres no lactantes de 8,1 ng/ml a 110,9 ng/ml (un aumento de 13,7 veces). . Esto fue similar al aumento en los niveles de prolactina producido por una dosis oral única de 20 mg de metoclopramida (7,4 ng/ml a 124,1 ng/ml; aumento de 16,7 veces). Después de dos semanas de administración repetida (30 mg/día en ambos casos), el aumento de los niveles de prolactina producido por la domperidona se redujo (53,2 ng/ml; 6,6 veces por encima del valor inicial), pero el aumento de los niveles de prolactina producido por la metoclopramida, por el contrario , aumentó (179,6 ng/ml; 24,3 veces por encima del valor inicial). Esto indica que la administración aguda y continua tanto de domperidona como de metoclopramida es eficaz para aumentar los niveles de prolactina, pero que existen diferentes efectos sobre la secreción de prolactina con el uso repetido. Se desconoce el mecanismo de la diferencia. El aumento de los niveles de prolactina observado con los dos fármacos fue mucho mayor en las mujeres que en los hombres. Esto parece deberse a los niveles más altos de estrógeno en las mujeres, ya que el estrógeno estimula la secreción de prolactina de la glándula pituitaria.

A modo de comparación, los niveles normales de prolactina en las mujeres son inferiores a 20 ng/ml, los niveles de prolactina alcanzan un máximo de 100 a 300 ng/ml en el parto en mujeres embarazadas y, en mujeres lactantes, se ha descubierto que los niveles de prolactina son de 90 ng/ml. mL a los 10 días posparto y 44 ng/mL a los 180 días posparto.

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de domperidona es baja (13-17 % o aproximadamente 15 %). Esto se debe a un extenso metabolismo de primer paso en los intestinos y el hígado. Por el contrario, su biodisponibilidad es alta mediante inyección intramuscular (90%). El inicio de acción de la domperidona por vía oral es de aproximadamente 30 a 60 minutos. Los niveles máximos de domperidona después de una dosis oral se producen después de aproximadamente 60 minutos. La exposición a domperidona aumenta proporcionalmente con dosis en el rango de dosis de 10 a 20 mg. Hay una acumulación de 2 a 3 veces en los niveles de domperidona con la administración oral repetida y frecuente de domperidona (cuatro veces al día (cada 5 horas) durante 4 días). La biodisponibilidad oral de domperidona aumenta algo y el tiempo hasta alcanzar el pico aumenta ligeramente cuando se toma con alimentos y la biodisponibilidad disminuye con la administración concomitante previa de cimetidina y bicarbonato de sodio.

Distribución

La unión de domperidona a las proteínas plasmáticas es del 91 al 93%. La distribución tisular de domperidona según estudios en animales es amplia, pero las concentraciones son bajas en el cerebro. El fármaco es un sustrato para el transportador de la glicoproteína P (ABCB1), y los estudios en animales sugieren que esta es la razón de la baja penetración de la domperidona en el sistema nervioso central. Pequeñas cantidades de domperidona atraviesan la placenta en los animales.

Metabolismo

La domperidona se metaboliza ampliamente en el hígado y los intestinos con la administración oral. Esto ocurre mediante hidroxilación y N-desalquilación. La domperidona se metaboliza casi exclusivamente por CYP3A4/5, aunque se han informado contribuciones menores por CYP1A2, CYP2D6 y CYP2C8. CYP3A4 es la principal enzima implicada en la N-desalquilación de domperidona, mientras que CYP3A4, CYP1A2 y CYP2E1 participan en su hidroxilación aromática. Todos los metabolitos de la domperidona son inactivos como ligandos del receptor D2. Los niveles generales y máximos de domperidona aumentan aproximadamente 2,9 y 1,5 veces en la insuficiencia hepática moderada, respectivamente.

Eliminación

La domperidona se elimina en un 31% por la orina y un 66% por las heces. La proporción de domperidona excretada sin cambios es pequeña (10% en heces y 1% en orina). La vida media de eliminación de domperidona es de aproximadamente 7 a 9 horas en individuos sanos. Sin embargo, la vida media de eliminación de domperidona puede prolongarse hasta 20 horas en personas con varias disfunciones renales.

Química

La domperidona es un derivado de la bencimidazolinona. Está estructuralmente relacionado con los neurolépticos de butirofenona como el haloperidol.

Historia

La domperidona fue sintetizada en Janssen Pharmaceutica en 1974 tras su investigación sobre fármacos antipsicóticos. Los farmacólogos de Janssen descubrieron que algunos de los fármacos antipsicóticos tenían un efecto significativo sobre los receptores de dopamina en la zona desencadenante del quimiorreceptor central que regulaba los vómitos, y comenzaron a buscar un antagonista de la dopamina que no atravesara la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, estuviera libre de los efectos secundarios extrapiramidales. que estaban asociados con drogas de este tipo. Esto llevó al descubrimiento de la domperidona como un potente antiemético con efectos centrales mínimos. La domperidona se patentó en los Estados Unidos en 1978 y la patente se presentó en 1976. En 1979, la domperidona se comercializó por primera vez, bajo la marca Motilium, en Suiza y Alemania Occidental. Posteriormente, la domperidona se introdujo en forma de tabletas de desintegración oral (basadas en la tecnología Zydis) en 1999. Janssen Pharmaceutical ha presentado la domperidona ante la Administración Federal de Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos varias veces, incluso en la década de 1990, pero no ha sido aprobada.

En abril de 2014, el Grupo de Coordinación para el Reconocimiento Mutuo y Procedimientos Descentralizados – Humanos (CMDh) publicó un comunicado de prensa oficial sugiriendo restringir el uso de medicamentos que contienen domperidona. También aprobó las sugerencias publicadas anteriormente por el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) para usar domperidona solo para tratar náuseas y vómitos y reducir la dosis máxima diaria a 10 mg.

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Domperidona es el nombre genérico del medicamento y su DCIInformación sobre herramientas Nombre común internacional, USANInformación sobre herramientas Nombre aprobado británico y JANNombre aceptado en japonés de información sobre herramientas.

Aprobación reglamentaria

En 2007 se informó que la domperidona está disponible en 58 países, pero los usos o indicaciones de la domperidona varían entre los países. En Italia se utiliza en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y en Canadá, el fármaco está indicado en los trastornos de la motilidad gastrointestinal superior y para prevenir los síntomas gastrointestinales asociados con el uso de agentes antiparkinsonianos agonistas de la dopamina. En el Reino Unido, la domperidona sólo está indicada para el tratamiento de las náuseas y los vómitos y la duración del tratamiento suele limitarse a 1 semana.

En los Estados Unidos, la domperidona no es actualmente un medicamento humano comercializado legalmente y no está aprobada para su venta en los Estados Unidos. El 7 de junio de 2004, la FDA emitió una advertencia pública de que la distribución de cualquier producto que contenga domperidona es ilegal.

Está disponible sin receta para tratar el reflujo gastroesofágico y la dispepsia funcional en muchos países, como Irlanda, Países Bajos, Italia, Sudáfrica, México, India, Chile y China.

La domperidona generalmente no está aprobada para su uso en los Estados Unidos. Existe una excepción para el uso en personas con síntomas gastrointestinales refractarios al tratamiento bajo una solicitud de nuevo medicamento en investigación de la FDA.

Formulaciones

Investigación

La domperidona se ha estudiado como un posible anticonceptivo hormonal para prevenir el embarazo en las mujeres.