Dominio SH3

El dominio SRC Homology 3 (o dominio SH3) es un pequeño dominio proteico de unos 60 residuos de aminoácidos. Inicialmente, SH3 se describió como una secuencia conservada en la proteína adaptadora viral v-Crk. Este dominio también está presente en las moléculas de fosfolipasa y varias tirosina quinasas citoplasmáticas como Abl y Src. También se ha identificado en varias otras familias de proteínas, como: PI3 quinasa, proteína activadora de Ras GTPasa, CDC24 y cdc25. Los dominios SH3 se encuentran en proteínas de vías de señalización que regulan el citoesqueleto, la proteína Ras y la quinasa Src y muchas otras. Las proteínas SH3 interactúan con proteínas adaptadoras y tirosina quinasas. Al interactuar con las tirosina quinasas, las proteínas SH3 generalmente se unen lejos del sitio activo. Aproximadamente 300 dominios SH3 se encuentran en proteínas codificadas en el genoma humano. Además de eso, el dominio SH3 era responsable de controlar las interacciones proteína-proteína en las vías de transducción de señales y regular las interacciones de las proteínas involucradas en la señalización citoplasmática.

Estructura

El dominio SH3 tiene un pliegue en barril beta característico que consta de cinco o seis hebras β dispuestas como dos láminas β antiparalelas estrechamente empaquetadas. Las regiones enlazadoras pueden contener hélices cortas. El pliegue de tipo SH3 es un pliegue antiguo que se encuentra tanto en eucariotas como en procariotas.

Unión de péptidos

El dominio SH3 clásico generalmente se encuentra en proteínas que interactúan con otras proteínas y median el ensamblaje de complejos proteicos específicos, generalmente mediante la unión a péptidos ricos en prolina en su respectivo compañero de unión. Los dominios SH3 clásicos están restringidos en humanos a proteínas intracelulares, aunque la pequeña familia humana MIA de proteínas extracelulares también contiene un dominio con un pliegue similar a SH3.

Muchos epítopos de proteínas que se unen a SH3 tienen una secuencia de consenso que se puede representar como una expresión regular o un motivo lineal corto:

-X-P-p-X-P-
1 2 3 4 5

siendo 1 y 4 aminoácidos alifáticos, 2 y 5 siempre y 3 a veces prolina. La secuencia se une al bolsillo hidrofóbico del dominio SH3. Más recientemente, se han descrito dominios SH3 que se unen a un motivo de consenso central R-x-x-K. Los ejemplos son los dominios SH3 C-terminales de proteínas adaptadoras como Grb2 y Mona (también conocidas como Gads, Grap2, Grf40, GrpL, etc.). Han surgido otros motivos de unión a SH3 y siguen surgiendo en el curso de varios estudios moleculares, lo que destaca la versatilidad de este dominio.

Interactomas SH3

Las redes de interacción proteína-proteína mediadas por el dominio SH3, es decir, los interactomas SH3, revelaron que el interactoma SH3 del gusano se asemeja a la red de levadura análoga porque está significativamente enriquecido en proteínas con funciones en la endocitosis. Sin embargo, las interacciones ortólogas mediadas por el dominio SH3 están altamente reconfiguradas entre el gusano y la levadura.

Proteínas con dominio SH3

• Proteínas de adaptador transductor de señales
• CDC24
• Cdc25
• PI3 kinase
• Phospholipase
• Proteína de activación de la grasa
• Vav proto-oncogene
• GRB2
• p54 S6 kinase 2 (S6K2)
• SH3D21
• ARMH3 (potencialmente)
• STAC3
• Algunas miosinas
• SH3 y múltiples dominios de repetición de ankyrina: SHANK1, SHANK2, SHANK3
• YAP1
• ARHGAP12
• vexina (VXN)
• TANGO1
• Integrase
• Focal Adhesion Kinase (FAK, PTK2)
• Tyrosine kinase (Pyk2, CADTK, PTK2beta)
• TRIP10 (cip4)