Dominio SH2

El dominio SH2 (Src Homología 2) es un Dominio proteico estructuralmente conservado contenido en la oncoproteína Src y en muchas otras proteínas transductoras de señales intracelulares. Los dominios SH2 se unen a residuos de tirosina fosforilados en otras proteínas, modificando la función o actividad de la proteína que contiene SH2. El dominio SH2 puede considerarse el dominio de interacción proteína-proteína modular prototípico, que permite la transmisión de señales que controlan una variedad de funciones celulares. Los dominios SH2 son especialmente comunes en proteínas adaptadoras que ayudan en la transducción de señales de las vías del receptor tirosina quinasa.

Estructura e interacciones

Los dominios SH2 contienen aproximadamente 100 residuos de aminoácidos y exhiben una lámina β central antiparalela centrada entre dos hélices α. La unión a péptidos que contienen fosfotirosina implica un residuo de Arg estrictamente conservado que se empareja con el fosfato cargado negativamente en la fosfotirosina y una bolsa circundante que reconoce secuencias flanqueantes en el péptido objetivo. En comparación con otras proteínas de señalización, los dominios SH2 exhiben sólo un grado moderado de especificidad por sus péptidos diana, debido a la relativa debilidad de las interacciones con las secuencias flanqueantes.

Se sabe que más de 100 proteínas humanas contienen dominios SH2. Se ha descubierto que una variedad de secuencias que contienen tirosina se unen a dominios SH2 y se conservan en una amplia gama de organismos, realizando funciones similares. La unión de una proteína que contiene fosfotirosina a un dominio SH2 puede conducir a la activación o inactivación de la proteína que contiene SH2, dependiendo de los tipos de interacciones formadas entre el dominio SH2 y otros dominios de la enzima. Las mutaciones que alteran la estabilidad estructural del dominio SH2, o que afectan la unión del péptido fosfotirosina del objetivo, están implicadas en una variedad de enfermedades que incluyen la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la inmunodeficiencia combinada grave.

Diversidad

Los dominios SH2 no están presentes en la levadura y aparecen en el límite entre los protozoos y los animales en organismos como la ameba social Dictyostelium discoideum.

Un examen bioinformático detallado de los dominios SH2 de humanos y ratones revela 120 dominios SH2 contenidos en 115 proteínas codificadas por el genoma humano, lo que representa una rápida tasa de expansión evolutiva entre los dominios SH2.

Se ha resuelto una gran cantidad de estructuras del dominio SH2 y se han eliminado muchas proteínas SH2 en ratones.

Aplicaciones

Los dominios SH2 y otros dominios de unión se han utilizado en ingeniería de proteínas para crear conjuntos de proteínas. Los conjuntos de proteínas se forman cuando varias proteínas se unen entre sí para crear una estructura más grande (llamada conjunto supramolecular). Utilizando técnicas de biología molecular, se han creado proteínas de fusión de enzimas específicas y dominios SH2, que pueden unirse entre sí para formar conjuntos de proteínas.

Dado que los dominios SH2 requieren fosforilación para que se produzca la unión, el uso de enzimas quinasa y fosfatasa da a los investigadores control sobre si se formarán o no conjuntos de proteínas. Se han desarrollado y utilizado dominios SH2 diseñados de alta afinidad para aplicaciones de ensamblaje de proteínas.

El objetivo de la mayoría de la formación de ensamblajes de proteínas es aumentar la eficiencia de las vías metabólicas mediante la colocalización enzimática. Otras aplicaciones de los conjuntos de proteínas mediados por el dominio SH2 han sido la formación de estructuras similares a fractales de alta densidad, que tienen amplias propiedades de captura molecular.

Ejemplos

Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:

• ABL1; ABL2
• BCAR3; BLK; BLNK; BMX; BTK
• CHN2; CISH; CRK; CRKL; CSK
• DAPP1
• FES; FGR; FRK; FYN
• GRAP; GRAP2; GRB10; GRB14; GRB2; GRB7
• HCK; HSH2D
• INPP5D; INPPL1; ITK; JAK2; LCK; LCP2; LYN
• MATK; NCK1; NCK2
• PIK3R1; PIK3R2; PIK3R3; PLCG1; PLCG2; PTK6; PTPN11; PTPN6; RASA1
• SH2B1; SH2B2; SH2B3; SH2D1A; SH2D1B; SH2D2A; SH2D3A; SH2D3C; SH2D4A; SH2D4B; SH2D5; SH2D6; SH3BP2; SHB1; SHC1; SHC3; SHC4; SHD; SHE
• SLA; SLA2
• SOCS1; SOCS2; SOCS3; SOCS4; SOCS5; SOCS6; SOCS7
• SRC; SRMS
• STAT1; STAT2; STAT3; STAT4; STAT5A; STAT5B; STAT6
• SUPT6H; SYK
• TEC; TENC1; TNS; TNS1; TNS3; TNS4; TXK
• VAV1; VAV2; VAV3
• SÍ1; ZAP70