Diurético de asa

Los diuréticos de asa son agentes farmacológicos que inhiben principalmente el cotransportador Na-K-Cl ubicado en la membrana luminal de las células a lo largo de la rama ascendente gruesa del asa de Henle. A menudo se utilizan para el tratamiento de la hipertensión y el edema secundario a insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática o enfermedad renal crónica. Mientras que los diuréticos tiazídicos son más eficaces en pacientes con función renal normal, los diuréticos de asa son más eficaces en pacientes con función renal alterada.

Mecanismo de acción

Los diuréticos de asa están unidos en un 90% a proteínas y se secretan en el túbulo contorneado proximal a través del transportador de aniones orgánicos 1 (OAT-1), OAT-2 y ABCC4. Los diuréticos de asa actúan sobre el simportador de Na+-K+-2Cl− (NKCC2) en la rama ascendente gruesa del asa de Henle para inhibir la reabsorción de sodio, cloruro y potasio. Esto se logra compitiendo por el sitio de unión Cl^-. Los diuréticos de asa también inhiben el NKCC2 en la mácula densa, reduciendo el sodio transportado hacia las células de la mácula densa. Esto estimula la liberación de renina, que a través del sistema renina-angiotensina aumenta la retención de líquidos en el cuerpo, aumenta la perfusión del glomérulo y aumenta así la tasa de filtración glomerular (TFG). Al mismo tiempo, los diuréticos de asa inhiben el mecanismo de retroalimentación túbuloglomerular, de modo que el aumento de sales en la luz cerca de la mácula densa no desencadena una respuesta que reduzca la TFG.

Los diuréticos de asa también inhiben la reabsorción de magnesio y calcio en la rama ascendente gruesa. La absorción de magnesio y calcio depende del voltaje positivo en el lado luminal y del voltaje menos positivo en el lado intersticial con un gradiente de voltaje transepitelial de 10 mV. Esto hace que los iones de magnesio y calcio sean repelidos desde el lado luminal hacia el lado intersticial, favoreciendo su absorción. La diferencia de voltaje en ambos lados se establece mediante el reciclaje de potasio a través del canal de potasio medular externo renal. Al inhibir el reciclaje de potasio, se elimina el gradiente de voltaje y se inhibe la reabsorción de magnesio y calcio. Al alterar la reabsorción de estos iones, los diuréticos de asa impiden la generación de una médula renal hipertónica. Sin una médula tan concentrada, el agua tiene menos fuerza osmótica para salir del sistema de conductos colectores, lo que en última instancia resulta en una mayor producción de orina. Los diuréticos de asa provocan una disminución del flujo sanguíneo renal mediante este mecanismo. Esta diuresis deja menos agua para ser reabsorbida en la sangre, lo que resulta en una disminución del volumen sanguíneo.

Un efecto secundario de los diuréticos de asa es aumentar la producción de prostaglandinas, lo que produce vasodilatación y aumento del suministro de sangre al riñón. La vasodilatación de las arteriolas aferentes preglomerulares mediada por prostaglandinas aumenta la tasa de filtración glomerular (TFG) y facilita la diuresis. Los efectos colectivos de la disminución del volumen sanguíneo y la vasodilatación ayudan a disminuir la presión arterial y mejorar el edema.

Farmacocinética

Los diuréticos de asa se unen en gran medida a las proteínas y, por lo tanto, tienen un volumen de distribución bajo. La naturaleza unida a proteínas de las moléculas diuréticas de asa hace que se secreten a través de varias moléculas transportadoras a lo largo de la pared luminal de los túbulos contorneados proximales para poder ejercer su función. La disponibilidad de furosemida es muy variable y oscila entre el 10% y el 90%. La vida media biológica de la furosemida está limitada por la absorción del tracto gastrointestinal al torrente sanguíneo. La vida media aparente de su excreción es mayor que la vida media aparente de absorción por vía oral. Por lo tanto, la furosemida administrada por vía intravenosa es dos veces más potente que una dosis equivalente administrada por vía oral.

Sin embargo, para la torsemida y la bumetanida, su biodisponibilidad oral es consistentemente superior al 90%. La torsemida tiene una vida media más larga en pacientes con insuficiencia cardíaca (6 horas) que la furosemida (2,7 horas). Los diuréticos de asa suelen tener un efecto techo, por lo que dosis superiores a una determinada cantidad máxima no aumentarán el efecto clínico del fármaco. Una dosis de 40 mg de furosemida equivale a una dosis de 20 mg de torsemida y a una dosis de 1 mg de dosis de bumetanida.

Uso clínico

Los diuréticos de asa se utilizan principalmente en las siguientes indicaciones:

• Fallo cardíaco - Dar 2,5 veces de dosis oral anterior dos veces al día para aquellos con insuficiencia cardíaca aguda descompensada es una estrategia razonable. Sin embargo, se necesita una evaluación diaria de la respuesta clínica para ajustar las dosis posteriores.
• Edema - Sobrecarga de volumen asociada a cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca o síndrome nefrótico
• edema cerebral - furosemida intravenosa se puede combinar con manitol para iniciar diuresis rápida. Sin embargo, la duración óptima de dicho tratamiento sigue siendo desconocida. Se requiere un seguimiento frecuente del estado del fluido para prevenir el agotamiento del volumen intravascular que conduce a una disminución de la perfusión cerebral. Se puede administrar una dosis intravenosa de 10 o 20 mg de furosemida y luego seguida de un tornillo intravenoso de 2 o 3% de salina hipertónica para aumentar el nivel sérico de sodio.
• Edema pulmonar - dosis lenta de tornillo intravenoso de 40 a 80 mg de furosemida a 4 mg por minuto se indica para pacientes con sobrecarga de líquido y edema pulmonar. Esta dosis se puede repetir después de 20 minutos. Después del tornillo, se puede administrar una infusión intravenosa continua de 5 a 10 mg por hora. Para aquellos con deficiencia renal subyacente o insuficiencia cardíaca severa, se puede administrar dosis de hasta 160 a 200 mg de perno.
• Hipertensión - Una revisión sistemática por el grupo Cochrane Hypertension evaluando los efectos antihipertensivos de los diuréticos de bucle encontró sólo una reducción modesta de la presión arterial en comparación con el placebo. Según las directrices del Comité Nacional Conjunto (JNC-8), el tratamiento de la hipertensión en primera línea es el diurético de la tiza. El uso de diuréticos de bucle no se menciona en esta directriz. Mientras tanto, según las directrices de 2013 de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), un diurético bucle sólo puede reemplazar diuréticos tipo thiazide si hay deficiencia renal (Creatinina de más de 1,5 mg/dL o tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de menos 30 mL/min/1,73 m² debido a la falta de datos de resultados cardiovasculares a largo plazo y el régimen de dosificación adecuado de su uso.

Las directrices KDIGO (Enfermedad Renal: Mejora de los Resultados Globales) de 2012 establecieron que los diuréticos no deben usarse para tratar la lesión renal aguda, excepto para el tratamiento de la sobrecarga de volumen. Los diuréticos no han demostrado ningún beneficio en la prevención o el tratamiento de la lesión renal aguda.

A veces también se utilizan en el tratamiento de la hipercalcemia grave en combinación con una rehidratación adecuada.

Resistencia

La resistencia a los diuréticos se define como la incapacidad de los diuréticos para reducir la retención de líquidos (puede medirse por niveles bajos de sodio en la orina) a pesar de usar la dosis máxima de medicamentos. Existen varias causas para la resistencia a los diuréticos de asa. Después del período inicial de diuresis, habrá un período de "retención de sodio posdiurético" donde la tasa de excreción de sodio no alcanza tanto como el período de diuresis inicial. Aumentar la ingesta de sodio durante este período compensará la cantidad de sodio excretado y, por lo tanto, provocará resistencia a los diuréticos. El uso prolongado de diuréticos de asa también contribuirá a la resistencia a través del "fenómeno de frenado". Esta es la respuesta fisiológica del cuerpo a la reducción del volumen de líquido extracelular, donde se activará el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que resulta en la remodelación de la nefrona. La remodelación de la nefrona aumenta el número de células contorneadas distales, células principales y células intercaladas. Estas células tienen un simportador de cloruro de sodio en el túbulo contorneado distal, canales de sodio epiteliales y pendrina intercambiadora de cloruro-bicarbonato. Esto promoverá la reabsorción de sodio y la retención de líquidos, provocando resistencia a los diuréticos. Otros factores incluyen el edema intestinal que ralentiza la absorción de los diuréticos de asa orales. La enfermedad renal crónica (ERC) reduce la tasa de flujo renal, lo que reduce la entrega de moléculas diuréticas a la nefrona, limita la excreción de sodio y aumenta la retención de sodio, lo que provoca resistencia a los diuréticos. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden competir con los diuréticos de asa por los transportadores de iones orgánicos, evitando así que las moléculas diuréticas se secreten en los túbulos contorneados proximales.

Aquellos con resistencia a los diuréticos, síndrome cardiorrenal y disfunción ventricular derecha grave pueden tener una mejor respuesta a la infusión continua de diuréticos. Las dosis de diurético se ajustan para producir de 3 a 5 litros de orina por día. Se ha sugerido que la tiazida (bloqueo del simportador de cloruro de sodio), la amilorida (bloqueo de los canales de sodio epiteliales) y los inhibidores de la anhidrasa carbónica (bloqueo de la pendrina intercambiadora de cloruro-bicarbonato) complementan la acción de los diuréticos de asa en los casos de resistencia, pero se dispone de evidencia limitada para apoyan su uso.

Efectos adversos

Las reacciones de fármacos adversas más comunes (ADR) están relacionadas con la dosis y surgen del efecto de los diuréticos de bucle en la diuresis y el equilibrio electrolítico.

Los ADR comunes incluyen: hiponatremia, hipocalemia, hipomagnesemia, deshidratación, hiperuricemia, gota, mareos, hipotensión postural, síncope. La pérdida de magnesio como resultado de diuréticos de bucle también se ha sugerido como una posible causa de pseudogout (condrocalcinosis).

Los ADR infrecuentes incluyen: dislipidemia, mayor concentración de creatinina sérica, hipocalcemia, erupción. La alcalosis metabólica también se puede ver con uso diurético de bucle.

La ototoxicidad (daña al oído interno) es un ADR serio, pero raro asociado con el uso de diuréticos bucle. Esto puede limitarse a tinnitus y vértigo, pero puede resultar en sordera en casos graves.

Los diuréticos de asa también pueden precipitar la insuficiencia renal en pacientes que toman simultáneamente un AINE y un inhibidor de la ECA, el llamado "triple golpe" para la salud. efecto.

Debido a que la furosemida, la torsemida y la bumetanida son técnicamente sulfamidas, existe un riesgo teórico de que los pacientes sensibles a las sulfonamidas puedan ser sensibles a estos diuréticos de asa. Este riesgo está indicado en los prospectos de los envases de los medicamentos. Sin embargo, el riesgo real de reactividad cruzada se desconoce en gran medida y existen algunas fuentes que cuestionan la existencia de dicha reactividad cruzada. En un estudio se encontró que sólo el 10% de los pacientes con alergia a las sulfonamidas antibióticas también eran alérgicos a las sulfonamidas diuréticas, pero no está claro si esto representa una verdadera reactividad cruzada o la naturaleza de ser propenso a la alergia.

El ácido etacrínico es el único medicamento de esta clase que no es una sulfonamida. Tiene la complicación distintiva de estar asociada con toxicidad gastrointestinal.

Ejemplos

• Furosemida
• Bumetanide
• Ácido etárnico
• Torasemide