Dihidroxilación
Dihidroxilación es el proceso por el cual un alkene se convierte en un diol vicinal. Aunque hay muchas rutas para lograr esta oxidación, los procesos más comunes y directos utilizan un metal de transición de estado de alta oxidación (típicamente osmio o manganeso). El metal se utiliza a menudo como catalizador, con algún otro presente oxidante estoquiométrico. Además, se han desarrollado y utilizado otros metales de transición y métodos metálicos no de transición para catalizar la reacción.
Mecanismo
En el mecanismo de dihidroxilación, un ligando primero se coordina con el catalizador metálico (representado como osmio), que dicta la selectividad quiral de la olefina. Luego, el alqueno se coordina con el metal mediante una cicloadición (3+2) y el ligando se disocia del catalizador metálico. La hidrólisis de la olefina produce entonces el diol vecinal y la oxidación del catalizador mediante un oxidante estequiométrico regenera el catalizador metálico para repetir el ciclo. La concentración de la olefina es crucial para el exceso enantiomérico del diol ya que concentraciones más altas del alqueno pueden asociarse con el otro sitio catalítico para producir el otro enantiómero.
Reacciones catalizadas por osmio
El tetróxido de osmio (OsO4) es un oxidante popular utilizado en la dihidroxilación de alquenos debido a su confiabilidad y eficiencia en la producción de sin-dioles. Dado que es caro y tóxico, se utilizan cantidades catalíticas de OsO4 junto con un agente oxidante estequiométrico. Las reacciones de hidroxilación de Milas, dihidroxilación de Upjohn y dihidroxilación asimétrica de Sharpless utilizan osmio como catalizador, así como diversos agentes oxidantes secundarios.
Milas
La dihidroxilación de Milas se introdujo en 1930 y utiliza peróxido de hidrógeno como agente oxidante estequiométrico. Aunque el método puede producir dioles, la sobreoxidación del compuesto dicarbonilo ha provocado dificultades para aislar el diol vecinal. Por tanto, el protocolo de Milas ha sido sustituido por la dihidroxilación asimétrica de Upjohn y Sharpless.
Upjohn
La dihidroxilación de Upjohn se informó en 1973 y utiliza OsO4 como catalizador activo en el procedimiento de dihidroxilación. También emplea N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) como oxidante estequiométrico para regenerar el catalizador de osmio, lo que permite utilizar cantidades catalíticas de osmio. El protocolo Upjohn produce altas conversiones al diol vecinal y tolera muchos sustratos. Sin embargo, el protocolo no puede dihidroxilar alquenos tetrasustituidos. Las condiciones de Upjohn se pueden utilizar para sintetizar antidioles a partir de alcoholes alílicos, como lo demostraron Kishi y compañeros de trabajo.
Asimétrico sin filo
La dihidroxilación asimétrica de Sharpless fue desarrollada por K. Barry Sharpless para utilizar cantidades catalíticas de OsO4 junto con el oxidante estequiométrico K3[Fe(CN) 6]. La reacción se realiza en presencia de un auxiliar quiral. La selección de dihidroquinidina (DHQD) o dihidroquinina (DHQ) como auxiliar quiral dicta la selectividad facial de la olefina, ya que la configuración absoluta de los ligandos es opuesta. El catalizador, el oxidante y el auxiliar quiral se pueden adquirir premezclados para la dihidroxilación selectiva. AD-mix-α contiene el auxiliar quiral (DHQ)2PHAL, que posiciona OsO4 en la cara alfa de la olefina; AD-mix-β contiene (DHQD)2PHAL y entrega grupos hidroxilo a la cara beta. La dihidroxilación asimétrica de Sharpless tiene un gran alcance para la selectividad del sustrato al cambiar la clase auxiliar quiral.
Otras variantes
Como se mencionó anteriormente, la capacidad de sintetizar antidioles a partir de alcoholes alílicos se puede lograr con el uso de NMO como oxidante estequiométrico. El uso de tetrametilendiamina (TMEDA) como ligando produjo sin-dioles con una proporción diastereomérica favorable en comparación con el protocolo de Kishi; sin embargo, se emplea osmio estequiométrico. La selectividad por síntesis se debe a la capacidad donadora de enlaces de hidrógeno del alcohol alílico y a la capacidad aceptora de la diamina. Desde entonces, esto se ha aplicado a los sistemas homoalílicos.
Otros métodos de dihidroxilación
Dado que el tetróxido de osmio es caro y tóxico, se han utilizado otros metales para preparar dioles vecinales a partir de olefinas. Otro metal popular utilizado en la dihidroxilación es el rutenio. Aunque es altamente oxidante, se ha utilizado rutenio debido a su corto tiempo de reacción y su rentabilidad. Normalmente, el tetróxido de rutenio se crea in situ a partir de tricloruro de rutenio y se utiliza un oxidante secundario NaIO4 para regenerar el catalizador. El paso de la reacción que limita el recambio es el paso de hidrólisis; por lo tanto, se agrega ácido sulfúrico para aumentar la velocidad de este paso.
El manganeso también se utiliza en la dihidroxilación y, a menudo, se elige cuando los métodos de tetróxido de osmio dan malos resultados. Al igual que el rutenio, el potencial de oxidación del manganeso es alto, lo que provoca una sobreoxidación de los sustratos. El permanganato de potasio se utiliza a menudo como oxidante para la dihidroxilación; sin embargo, debido a su escasa solubilidad en disolventes orgánicos, también se añade un catalizador de transferencia de fases (como cloruro de benciltrietilamonio, TEBACl) para aumentar el número de sustratos para la dihidroxilación. Se requieren condiciones suaves para evitar la sobreoxidación. En particular, una solución demasiado caliente, ácida o concentrada provocará la descomposición del glicol.
Dihidroxilación de Prévost y Woodward
A diferencia de los otros métodos descritos que utilizan metales de transición como catalizador, los métodos de Prévost y Woodward utilizan yodo y una sal de plata. Sin embargo, la adición de agua a la reacción dirige la adición cis y trans de los grupos hidroxilo. La reacción de Prévost suele utilizar benzoato de plata para producir transdioles; la modificación de Woodward de la reacción de Prévost utiliza acetato de plata para producir cis-dioles. Tanto en la reacción de Prévost como en la de Woodward, primero se añade yodo al alqueno produciendo un ion yodinio cíclico. A continuación se añade el anión de la correspondiente sal de plata al ión yodinio mediante sustitución nucleofílica.
En la reacción de Prévost, el ion yodinio sufre un ataque nucleofílico por el anión benzoato. El anión benzoato actúa nuevamente como nucleófilo para desplazar al yoduro a través de un mecanismo de participación de grupos vecinos. Un segundo anión benzoato reacciona con el intermedio para producir el producto dibenzoato antisustituido, que luego puede sufrir hidrólisis para producir transdioles.
La modificación de Woodward de la reacción de Prévost produce cis-dioles. El anión acetato reacciona con el ion yodinio cíclico para producir un ion oxonio intermedio. Luego, este puede reaccionar fácilmente con agua para dar el monoacetato, que luego puede hidrolizarse para dar un cis-diol.
Para eliminar la necesidad de sales de plata, Sudalai y sus compañeros de trabajo modificaron la reacción de Prévost-Woodward; la reacción se cataliza con LiBr y utiliza NaIO4 y PhI(OAc)2 como oxidantes. LiBr reacciona con NaIO4 y ácido acético para producir acetato de litio, que luego puede continuar con la reacción como se mencionó anteriormente. El protocolo produjo un alto dr para el diol correspondiente, dependiendo del oxidante elegido.
Aplicaciones
La síntesis de azúcares estereoespecíficos y altamente sustituidos es importante ya que los polisacáridos constituyen una gran clase de compuestos que se encuentran en la naturaleza. Un ejemplo específico es la molécula biológicamente activa kakelokelosa, que ha demostrado tener actividad anti-VIH. La investigación realizada por Harris et al. han trabajado en una síntesis enantioespecífica de azúcares pertenecientes a kakelokelosa y otros azúcares, empleando muchas reacciones de dihidroxilación diferentes con catalizador de osmio. Se hizo reaccionar vinilfurano en condiciones de Sharpless con AD-mix-α para producir (R)-diol. Posteriormente, se hizo reaccionar el dihidropirano resultante en condiciones de Upjohn para producir el azúcar resultante, manosa (donde R representa H o un grupo protector).
Además, también se sintetizaron talosa y gulosa a partir de un dihidropirano diferente. Dado que el compuesto contiene un alcohol alílico, las condiciones de Upjohn y la modificación de Upjohn utilizan TMEDA como oxidante secundario para crear los azúcares resultantes (donde R representa H o un grupo protector).
Otra aplicación de los métodos de dihidroxilación es la síntesis de esteroides. Los brasinoesteroides son una clase de esteroides que regulan el crecimiento de las plantas y se ha demostrado que tienen actividad agrícola como insecticida. Esta clase de esteroides contiene el marco estándar de esteroides además de cuatro dioles vecinales que tienen su propia estereoquímica. Brosa instaló los grupos hidroxilo en el esteroide utilizando ambas condiciones de Woodward para producir un cis-diol en el anillo A del esteroide. Luego, la cadena alqueno en el anillo D se dihidroxiló para producir el segundo cis-diol usando OsO4 y NMO como oxidante estequiométrico.
