Difenhidramina

Difenhidramina (DPH) es un antihistamínico y sedante que se utiliza principalmente para tratar alergias, insomnio y síntomas del resfriado común. También se usa con menos frecuencia para los temblores en el parkinsonismo y las náuseas. Se toma por vía oral, se inyecta en una vena, en un músculo o se aplica sobre la piel. El efecto máximo suele producirse alrededor de dos horas después de una dosis y los efectos pueden durar hasta siete horas.

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, mala coordinación y malestar estomacal. No se recomienda su uso en niños pequeños ni en personas mayores. No existe un riesgo claro de daño cuando se usa durante el embarazo; sin embargo, no se recomienda su uso durante la lactancia. Es un antihistamínico H1 de primera generación y actúa bloqueando ciertos efectos de la histamina, lo que produce sus efectos antihistamínicos y sedantes. La difenhidramina también es un potente anticolinérgico, lo que significa que también actúa como un delirante en dosis mucho más altas que las recomendadas. Sus efectos sedantes y delirantes han dado lugar a algunos casos de uso recreativo.

La difenhidramina fue elaborada por primera vez por George Rieveschl y comenzó a utilizarse comercialmente en 1946. Está disponible como medicamento genérico. Se vende bajo la marca Benadryl, entre otras. En 2020, fue el medicamento número 192 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas.

Usos médicos

La difenhidramina es un antihistamínico de primera generación que se usa para tratar una serie de afecciones que incluyen síntomas alérgicos y picazón, resfriado común, insomnio, mareos y síntomas extrapiramidales. La difenhidramina también tiene propiedades anestésicas locales y se ha utilizado como tal en personas alérgicas a los anestésicos locales comunes como la lidocaína.

Alergias

La difenhidramina es eficaz en el tratamiento de las alergias. En 2007, era el antihistamínico más utilizado para las reacciones alérgicas agudas en el servicio de urgencias.

Por inyección, a menudo se usa además de la epinefrina para la anafilaxia, aunque hasta 2007 su uso para este propósito no se había estudiado adecuadamente. Sólo se recomienda su uso una vez que los síntomas agudos hayan mejorado.

Hay formulaciones tópicas de difenhidramina disponibles, que incluyen cremas, lociones, geles y aerosoles. Se utilizan para aliviar la picazón y tienen la ventaja de causar menos efectos sistémicos (p. ej., somnolencia) que las formas orales.

Trastornos del movimiento

La difenhidramina se usa para tratar la acatisia y los síntomas extrapiramidales similares a los de la enfermedad de Parkinson causados por antipsicóticos. También se utiliza para tratar la distonía aguda, incluida la tortícolis y la crisis oculógira, causadas por antipsicóticos de primera generación.

Dormir

Debido a sus propiedades sedantes, la difenhidramina se usa ampliamente como somníferos de venta libre para el insomnio. El medicamento es un ingrediente de varios productos que se venden como ayudas para dormir, ya sea solo o en combinación con otros ingredientes como el acetaminofén (paracetamol) en Tylenol PM y el ibuprofeno en Advil PM. La difenhidramina puede provocar una dependencia psicológica menor. La difenhidramina también se ha utilizado como ansiolítico.

Los padres también han utilizado la difenhidramina sin receta médica en un intento de hacer dormir a sus hijos y sedarlos en vuelos de larga distancia. Esto ha sido recibido con críticas, tanto por parte de médicos como de miembros de la industria aérea, porque sedar a los pasajeros puede ponerlos en riesgo si no pueden reaccionar eficientemente ante las emergencias, y porque los efectos secundarios del medicamento, especialmente la posibilidad de un reacción paradójica, puede hacer que algunos usuarios se vuelvan hiperactivos. Al abordar ese uso, el hospital infantil de Seattle argumentó, en un artículo de 2009, que "usar un medicamento para su conveniencia nunca es una indicación para tomar medicamento en un niño".

Las pautas de práctica clínica de 2017 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño recomendaron contra el uso de difenhidramina en el tratamiento del insomnio, debido a su escasa efectividad y baja calidad de la evidencia. Una importante revisión sistemática y un metanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio publicado en 2022 encontró poca evidencia para fundamentar el uso de difenhidramina para el insomnio.

Náuseas

La difenhidramina también tiene propiedades antieméticas, lo que la hace útil en el tratamiento de las náuseas que se producen en el vértigo y el mareo. Sin embargo, cuando se toman dosis superiores a las recomendadas, puede provocar náuseas (especialmente por encima de 200 mg).

Poblaciones especiales

La difenhidramina no se recomienda para personas mayores de 60 años ni para niños menores de seis años, a menos que se consulte a un médico. Estas personas deben ser tratadas con antihistamínicos de segunda generación, como loratadina, desloratadina, fexofenadina, cetirizina, levocetirizina y azelastina. Debido a sus fuertes efectos anticolinérgicos, la difenhidramina está en la lista de Beers de medicamentos que se deben evitar en los ancianos.

La difenhidramina se excreta en la leche materna. Se espera que dosis bajas de difenhidramina tomadas ocasionalmente no causen efectos adversos en los lactantes. Las dosis grandes y el uso prolongado pueden afectar al bebé o reducir el suministro de leche materna, especialmente cuando se combinan con fármacos simpaticomiméticos, como la pseudoefedrina, o antes del inicio de la lactancia. Una dosis única antes de acostarse después de la última toma del día puede minimizar los efectos nocivos del medicamento en el bebé y en el suministro de leche. Aun así, se prefieren los antihistamínicos no sedantes.

Se han documentado reacciones paradójicas a la difenhidramina, especialmente en niños, y puede causar excitación en lugar de sedación.

A veces se utiliza difenhidramina tópica, especialmente en personas que reciben cuidados paliativos. Este uso no tiene indicación y la difenhidramina tópica no debe usarse como tratamiento para las náuseas porque las investigaciones no han demostrado que esta terapia sea más efectiva que otras.

No hubo casos documentados de lesión hepática aguda clínicamente aparente causada por dosis normales de difenhidramina.

Efectos adversos

El efecto secundario más destacado es la sedación. Una dosis típica crea un impedimento para conducir equivalente a un nivel de alcohol en sangre de 0,10, que es más alto que el límite de 0,08 de la mayoría de las leyes sobre conducción en estado de ebriedad.

La difenhidramina es un potente agente anticolinérgico y potencialmente delirante en dosis más altas. Esta actividad es responsable de los efectos secundarios de sequedad de boca y garganta, aumento del ritmo cardíaco, dilatación de las pupilas, retención urinaria, estreñimiento y, en dosis elevadas, alucinaciones o delirios. Otros efectos secundarios incluyen deterioro motor (ataxia), enrojecimiento de la piel, visión borrosa en puntos cercanos debido a la falta de acomodación (cicloplejía), sensibilidad anormal a la luz brillante (fotofobia), sedación, dificultad para concentrarse, pérdida de memoria a corto plazo, alteraciones visuales, respiración, mareos, irritabilidad, picazón en la piel, confusión, aumento de la temperatura corporal (en general, en manos y/o pies), disfunción eréctil temporal y excitabilidad, y aunque puede usarse para tratar las náuseas, dosis más altas pueden provocar vómitos. En ocasiones, la sobredosis de difenhidramina puede provocar una prolongación del intervalo QT.

Algunas personas experimentan una reacción alérgica a la difenhidramina en forma de urticaria.

Condiciones como inquietud o acatisia pueden empeorar debido al aumento de los niveles de difenhidramina, especialmente con dosis recreativas. Las dosis normales de difenhidramina, al igual que otros antihistamínicos de primera generación, también pueden empeorar los síntomas del síndrome de piernas inquietas. Como la difenhidramina se metaboliza ampliamente en el hígado, se debe tener precaución al administrar el fármaco a personas con insuficiencia hepática.

El uso de anticolinérgicos en etapas posteriores de la vida se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia entre las personas mayores.

Contraindicaciones

La difenhidramina está contraindicada en bebés prematuros y recién nacidos, así como en personas que están amamantando. Es un medicamento de categoría B para el embarazo. La difenhidramina tiene efectos aditivos con el alcohol y otros depresores del SNC. Los inhibidores de la monoaminooxidasa prolongan e intensifican el efecto anticolinérgico de los antihistamínicos.

Sobredosis

La difenhidramina es uno de los medicamentos de venta libre que se utilizan indebidamente con más frecuencia en los Estados Unidos. En casos de sobredosis extrema, si no se trata a tiempo, la intoxicación aguda por difenhidramina puede tener consecuencias graves y potencialmente mortales. Los síntomas de una sobredosis pueden incluir:

La intoxicación aguda puede ser mortal y provocar un colapso cardiovascular y la muerte en 2 a 18 horas y, en general, se trata mediante un enfoque sintomático y de apoyo. El diagnóstico de toxicidad se basa en la historia y la presentación clínica y, en general, los niveles plasmáticos precisos no parecen proporcionar información clínica relevante y útil. Varios niveles de evidencia indican firmemente que la difenhidramina (similar a la clorfeniramina) puede bloquear el canal rectificador retardado de potasio y, como consecuencia, prolongar el intervalo QT, provocando arritmias cardíacas como torsades de pointes. No se conoce ningún antídoto específico para la toxicidad de la difenhidramina, pero el síndrome anticolinérgico se ha tratado con fisostigmina para el delirio o la taquicardia graves. Se pueden administrar benzodiazepinas para disminuir la probabilidad de psicosis, agitación y convulsiones en personas propensas a estos síntomas.

Interacciones

El alcohol puede aumentar la somnolencia causada por la difenhidramina.

Farmacología

Farmacodinámica

La difenhidramina, aunque tradicionalmente conocida como antagonista, actúa principalmente como agonista inverso del receptor H1 de histamina. Es miembro de la clase de agentes antihistamínicos de etanolamina. Al revertir los efectos de la histamina en los capilares, puede reducir la intensidad de los síntomas alérgicos. También cruza la barrera hematoencefálica e inversamente agoniza centralmente los receptores H1. Sus efectos sobre los receptores centrales H₁ provocan somnolencia.

La difenhidramina es un potente antimuscarínico (un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos de acetilcolina) y, como tal, en dosis altas puede causar síndrome anticolinérgico. La utilidad de la difenhidramina como agente antiparkinson es el resultado de sus propiedades bloqueantes de los receptores muscarínicos de acetilcolina en el cerebro.

La difenhidramina también actúa como bloqueador de los canales de sodio intracelular, que es responsable de sus acciones como anestésico local. También se ha demostrado que la difenhidramina inhibe la recaptación de serotonina. Se ha demostrado que es un potenciador de la analgesia inducida por la morfina, pero no por los opioides endógenos, en ratas. También se ha descubierto que el fármaco actúa como inhibidor de la histamina N-metiltransferasa (HNMT).

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de la difenhidramina está en el rango del 40 % al 60 % y la concentración plasmática máxima se produce aproximadamente 2 a 3 horas después de la administración.

La ruta principal del metabolismo son dos desmetilaciones sucesivas de la amina terciaria. La amina primaria resultante se oxida aún más al ácido carboxílico. La difenhidramina es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19.

La vida media de eliminación de la difenhidramina no se ha dilucidado completamente, pero parece oscilar entre 2,4 y 9,3 horas en adultos sanos. Una revisión de 1985 sobre la farmacocinética de los antihistamínicos encontró que la vida media de eliminación de la difenhidramina osciló entre 3,4 y 9,3 horas en cinco estudios, con una vida media de eliminación mediana de 4,3 horas. Un estudio posterior de 1990 encontró que la vida media de eliminación de la difenhidramina era de 5,4 horas en niños, 9,2 horas en adultos jóvenes y 13,5 horas en ancianos. Un estudio de 1998 encontró una vida media de 4,1 ± 0,3 horas en hombres jóvenes, 7,4 ± 3,0 horas en hombres de edad avanzada, 4,4 ± 0,3 horas en mujeres jóvenes y 4,9 ± 0,6 horas en mujeres de edad avanzada. En un estudio de 2018 en niños y adolescentes, la vida media de la difenhidramina fue de 8 a 9 horas.

Química

La difenhidramina es un derivado del difenilmetano. Los análogos de la difenhidramina incluyen orfenadrina, un anticolinérgico, nefopam, un analgésico y tofenacina, un antidepresivo.

Detección en fluidos corporales

La difenhidramina se puede cuantificar en sangre, plasma o suero. La cromatografía de gases con espectrometría de masas (GC-MS) se puede utilizar con ionización electrónica en modo de exploración completa como prueba de detección. Se pueden utilizar GC-MS o GC-NDP para la cuantificación. Las pruebas rápidas de detección de drogas en orina que utilizan inmunoensayos basados en el principio de unión competitiva pueden mostrar resultados falsos positivos de metadona en personas que han ingerido difenhidramina. La cuantificación se puede utilizar para monitorear la terapia, confirmar un diagnóstico de intoxicación en personas hospitalizadas, proporcionar evidencia en un arresto por conducción bajo los efectos del alcohol o ayudar en una investigación de muerte.

Historia

La difenhidramina fue descubierta en 1943 por George Rieveschl, ex profesor de la Universidad de Cincinnati. En 1946, se convirtió en el primer antihistamínico recetado aprobado por la FDA de EE. UU.

En la década de 1960, se descubrió que la difenhidramina inhibía débilmente la recaptación del neurotransmisor serotonina. Este descubrimiento llevó a la búsqueda de antidepresivos viables con estructuras similares y menos efectos secundarios, que culminó con la invención de la fluoxetina (Prozac), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Una búsqueda similar había conducido previamente a la síntesis del primer ISRS, la zimelidina, a partir de la bromfeniramina, también un antihistamínico.

Sociedad y cultura

Se considera que la difenhidramina tiene un potencial de abuso limitado en los Estados Unidos debido a su perfil de efectos secundarios potencialmente graves y sus efectos eufóricos limitados, y no es una sustancia controlada. Desde 2002, la FDA de EE. UU. ha requerido un etiquetado especial que advierta contra el uso de múltiples productos que contienen difenhidramina. En algunas jurisdicciones, la difenhidramina suele estar presente en muestras post mortem recolectadas durante la investigación de muertes súbitas infantiles; el medicamento puede desempeñar un papel en estos eventos.

La difenhidramina se encuentra entre las sustancias prohibidas y controladas en la República de Zambia, y se recomienda a los viajeros que no introduzcan la droga al país. Varios estadounidenses han sido detenidos por la Comisión Antidrogas de Zambia por posesión de Benadryl y otros medicamentos de venta libre que contienen difenhidramina.

Uso recreativo

Aunque la difenhidramina se usa ampliamente y generalmente se considera segura para uso ocasional, se han documentado múltiples casos de abuso y adicción. Debido a que la droga es barata y se vende sin receta en la mayoría de los países, los adolescentes sin acceso a las drogas ilícitas más buscadas corren un riesgo especial. Las personas con problemas de salud mental, especialmente aquellas con esquizofrenia, también son propensas a abusar del fármaco, que se autoadministra en grandes dosis para tratar los síntomas extrapiramidales causados por el uso de antipsicóticos.

Los consumidores recreativos informan efectos calmantes, euforia leve y alucinaciones como efectos deseados de la droga. Las investigaciones han demostrado que los agentes antimuscarínicos, incluida la difenhidramina, "pueden tener propiedades antidepresivas y estimulantes del estado de ánimo". Un estudio realizado en hombres adultos con antecedentes de abuso de sedantes encontró que los sujetos a los que se les administró una dosis alta (400 mg) de difenhidramina informaron un deseo de tomar el medicamento nuevamente, a pesar de que también informaron efectos negativos, como dificultad para concentrarse, confusión, temblores. y visión borrosa.

En 2020, surgió un desafío en Internet en la plataforma de redes sociales TikTok que involucraba una sobredosis deliberada de difenhidramina; Apodado el desafío Benadryl, el desafío anima a los participantes a consumir cantidades peligrosas de Benadryl con el fin de filmar los efectos psicoactivos resultantes, y ha estado implicado en varias hospitalizaciones y al menos dos muertes.

Nombres

McNeil Consumer Healthcare vende difenhidramina bajo la marca Benadryl en EE. UU., Canadá y Sudáfrica. Los nombres comerciales en otros países incluyen Dimedrol, Daedalon y Nytol. También está disponible como medicamento genérico.

Procter & Gamble comercializa una formulación de difenhidramina de venta libre como ayuda para dormir bajo la marca ZzzQuil.