Diclofenaco

Diclofenaco, vendido bajo la marca Voltaren, entre otras, es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se utiliza para tratar el dolor y las enfermedades inflamatorias como la gota. Se toma por vía oral o rectal en un supositorio, se usa mediante inyección o se aplica sobre la piel. Las mejoras en el dolor duran hasta ocho horas. También está disponible en combinación con misoprostol en un esfuerzo por disminuir los problemas estomacales.

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, náuseas, mareos, dolor de cabeza e hinchazón. Los efectos secundarios graves pueden incluir enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, problemas renales y ulceración de estómago. No se recomienda su uso en el tercer trimestre del embarazo. Probablemente sea seguro durante la lactancia. Se cree que el diclofenaco actúa disminuyendo la producción de prostaglandinas, al igual que otros medicamentos de esta clase.

El diclofenaco fue patentado en 1965 por J.R. Geigy AG; entró en uso médico en los Estados Unidos en 1988. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el medicamento número 72 más recetado en los Estados Unidos, con más de 9 millones de recetas. Está disponible como sal de sodio o potasio. También es muy utilizado para la ganadería; dicho uso fue responsable de la crisis de los buitres en la India, durante la cual en pocos años murió el 95% de la población de buitres del país, y en muchos países el uso agrícola está actualmente prohibido.

Usos médicos

El diclofenaco se usa para tratar el dolor, los trastornos inflamatorios y la dismenorrea.

Dolor

Los trastornos inflamatorios pueden incluir artritis, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, osteoartritis, dolor dental, dolor en la articulación temporomandibular (ATM), espondilartritis, espondilitis anquilosante, ataques de gota y tratamiento del dolor en casos de cálculos renales y biliares. Una indicación adicional es el tratamiento de las migrañas agudas. El diclofenaco se utiliza habitualmente para tratar el dolor posoperatorio o postraumático de leve a moderado, en particular cuando también hay inflamación, y es eficaz contra el dolor menstrual y la endometriosis.

El diclofenaco también está disponible en formas tópicas y se ha descubierto que es útil para la osteoartritis, pero no para otros tipos de dolor musculoesquelético a largo plazo.

También puede ayudar con la queratosis actínica y el dolor agudo causado por torceduras menores, esguinces y contusiones (moretones).

En muchos países, se venden gotas para los ojos para tratar la inflamación no bacteriana aguda y crónica de la parte anterior de los ojos (como los estados postoperatorios). Las gotas para los ojos también se han utilizado para controlar el dolor provocado por la abrasión traumática de la córnea.

El diclofenaco se usa a menudo para tratar el dolor crónico asociado con el cáncer, especialmente si hay inflamación. El uso de gel de diclofenaco no debe exceder los 32 g (32 000 mg) al día.

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  Voltaren (diclofenac) 50 mg comprimidos recubiertos entéricos

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  Arthrotec (diclofenac y misoprostol) 50 mg tabletas

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  Dyloject (diclofenac) 2 ml para la administración IV e IM

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  Sintofarm (diclofenac) para la administración de supositorios

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  150 gramos de tubo diclofenac gel tópico U.S. paquete genérico

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al diclofenac
• Historia de reacciones alérgicas (bronchospasmo, shock, rinitis, urticaria) a otros AINE, como aspirina
• embarazo de tercer trimestre
• Influencia estomacal activa y/o duodenal o hemorragia gastrointestinal
• Enfermedad inflamatoria intestinal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa
• Insuficiencia cardíaca congestiva grave (NYHA III/IV)
• Gestión del dolor en el establecimiento de la cirugía de injerto de bypass coronario (CABG)
• Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Class C)
• Enfermedad renal crónica grave (salida decreatinina)
• Precaución en pacientes con porfiria hepática preexistente, ya que el diclofenac puede desencadenar ataques
• Precaución en pacientes con sangrado severo y activo como hemorragia cerebral
• Los NSAID en general deben evitarse durante la fiebre del dengue, ya que induce (a menudo grave) fuga capilar y posterior insuficiencia cardíaca.
• Precaución en pacientes con retención de líquidos o insuficiencia cardíaca
• Puede llevar a la aparición de nueva hipertensión o empeoramiento de la hipertensión preexistente
• Puede causar eventos adversos graves de la piel como la dermatitis exfoliante, el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), y la necrolisis epidérmica tóxica (TEN), que puede ser fatal

Efectos adversos

El consumo de diclofenaco se ha asociado con un riesgo vascular y coronario significativamente mayor en un estudio que incluyó coxib, diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno. También se informaron complicaciones gastrointestinales superiores. Los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) aumentaron en aproximadamente un tercio con el diclofenaco, principalmente debido a un aumento de los eventos coronarios mayores. En comparación con el placebo, de 1.000 pacientes asignados a diclofenaco durante un año, tres más sufrieron eventos vasculares importantes, uno de los cuales fue mortal. La muerte vascular aumentó significativamente con el diclofenaco.

En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) exigió que se actualizara la etiqueta de todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroides para describir el riesgo de problemas renales en los fetos que resultan en niveles bajos de líquido amniótico. Recomiendan evitar los AINE en mujeres embarazadas a las 20 semanas o más del embarazo.

Corazón

En 2013, un estudio encontró que los eventos vasculares importantes aumentaron en aproximadamente un tercio con el diclofenaco, principalmente debido a un aumento en los eventos coronarios importantes. En comparación con el placebo, de 1.000 personas asignadas a diclofenaco durante un año, tres más sufrieron eventos vasculares importantes, uno de los cuales fue mortal. La muerte vascular aumentó con diclofenaco (1,65).

Tras la identificación de mayores riesgos de ataques cardíacos con el inhibidor selectivo de la COX-2 rofecoxib en 2004, la atención se ha centrado en todos los demás miembros del grupo de AINE, incluido el diclofenaco. Los resultados de las investigaciones son mixtos: un metanálisis de artículos e informes hasta abril de 2006 sugiere una tasa relativamente mayor de enfermedades cardíacas de 1,63 en comparación con los no usuarios. El profesor Peter Weissberg, director médico de la Fundación Británica del Corazón, afirmó: "Sin embargo, el aumento del riesgo es pequeño, y muchos pacientes con dolor crónico debilitante pueden sentir que vale la pena correr este pequeño riesgo para aliviar sus síntomas". Sólo se encontró que la aspirina no aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca; sin embargo, se sabe que tiene una tasa más alta de ulceración gástrica que el diclofenaco. En Gran Bretaña, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) dijo en junio de 2013 que el medicamento no debería ser utilizado por personas con enfermedades cardíacas subyacentes graves: se recomendó a las personas que habían tenido insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca o un derrame cerebral que dejaran de usarlo por completo.. A partir del 15 de enero de 2015, la MHRA anunció que el diclofenaco se reclasificará como medicamento de venta con receta (POM) debido al riesgo de eventos adversos cardiovasculares.

Un gran estudio posterior de 74.838 usuarios daneses de AINE o coxibs no encontró ningún riesgo cardiovascular adicional por el uso de diclofenaco. Un estudio muy amplio de 1.028.437 usuarios daneses de varios AINE o coxibs encontró que "el uso del AINE no selectivo diclofenaco y del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 rofecoxib se asoció con un mayor riesgo de muerte cardiovascular (odds ratio, 1,91; 95% intervalo de confianza, 1,62 a 2,42; y odds ratio, 1,66; intervalo de confianza del 95 %, 1,06 a 2,59, respectivamente), con un aumento del riesgo dependiente de la dosis."

El diclofenaco es similar en selectividad a la COX-2 que el celecoxib.

Gastrointestinal

• Las quejas gastrointestinales son las más frecuentes. El desarrollo de ulceración y/o sangrado requiere la terminación inmediata del tratamiento con diclofenac. La mayoría de los pacientes reciben un medicamento gastroprotector como profilaxis durante el tratamiento a largo plazo (misoprostol, ranitidina 150 mg a la hora de acostarse o o meprazol 20 mg a la hora de acostarse).

Hígado

• El daño del hígado ocurre infrecuentemente, y generalmente es reversible. La hepatitis puede ocurrir raramente sin síntomas de advertencia y puede ser fatal. Los pacientes con osteoartritis desarrollan más a menudo enfermedad hepática sintomática que los pacientes con artritis reumatoide. La función del hígado debe ser supervisada regularmente durante el tratamiento a largo plazo. Si se utiliza para el tratamiento a corto plazo del dolor o la fiebre, el diclofenac no se ha encontrado más hepatotóxico que otros AINE.
• En diciembre de 2009, Endo, Novartis y la FDA de EE.UU. notificaron a los profesionales de la salud para agregar nuevas advertencias y precauciones sobre el potencial de elevación en las pruebas de la función hepática durante el tratamiento con todos los productos que contienen diclofenac sodio.
• Los casos de hepatotoxicidad inducida por drogas se han reportado en el primer mes, pero pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con diclofenac. La vigilancia de la postcomercialización ha reportado casos de reacciones hepáticas graves, incluyendo necrosis hepática, ictericia, hepatitis fulminante con y sin ictericia, y insuficiencia hepática. Algunos de estos casos denunciados dieron lugar a muertes o trasplante de hígado.
• Los médicos deben medir las transaminasas periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo con diclofenac. Basado en datos de ensayo clínico y experiencias de postmarketing, las transaminasas deben ser monitorizadas dentro de 4 a 8 semanas después de iniciar el tratamiento con diclofenac.

Riñón

• Los NSAID "se asocian con efectos renales adversos [carrera] causados por la reducción de la síntesis de prostaglandinas renales" en personas sensibles o especies animales, y potencialmente durante el uso a largo plazo en personas no sensibles si la resistencia a los efectos secundarios disminuye con la edad. Sin embargo, este efecto secundario no puede evitarse simplemente usando un inhibidor selectivo COX-2 porque, "Ambos isoformas de COX, COX-1 y COX-2, se expresan en el riñón... En consecuencia, las mismas precauciones respecto al riesgo renal que se siguen para los NSAID no selectivos deben utilizarse cuando se administran inhibidores selectivos de COX-2". Sin embargo, el diclofenac parece tener un mecanismo diferente de toxicidad renal.
• Estudios en España mostraron que el diclofenac causó insuficiencia renal aguda en buitres cuando se comieron los carcasos de animales que recientemente habían sido tratados con él. Especies sensibles a las drogas y humanos individuales se supone inicialmente que carecen de genes que expresen enzimas específicas de desintoxicación de drogas.

Salud mental

• Se han informado de los efectos secundarios en la salud mental. Estos síntomas son raros, pero existen en números suficientemente significativos para incluir como posibles efectos secundarios. Estos incluyen depresión, ansiedad, irritabilidad, pesadillas y reacciones psicóticas.

Mecanismo de acción

Como ocurre con la mayoría de los AINE, se cree que el principal mecanismo responsable de su acción antiinflamatoria, antipirética y analgésica es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la COX. El diclofenaco inhibe la COX-1 y la COX-2 con relativa equipotencia.

The main target in inhibition of prostaglandin synthesis appears to be the transiently expressed prostaglandin-endoperoxide synthase-2 (PAGES-2) also known as cyclooxygenase-2 (COX-2).

También parece exhibir actividad bacteriostática al inhibir la síntesis de ADN bacteriano.

El diclofenaco tiene una solubilidad lipídica relativamente alta, lo que lo convierte en uno de los pocos AINE que pueden ingresar al cerebro cruzando la barrera hematoencefálica. También en el cerebro se cree que ejerce su efecto mediante la inhibición de la COX-2. Además, puede tener efectos dentro de la médula espinal.

El diclofenaco puede ser un miembro único de los AINE en otros aspectos. Alguna evidencia indica que inhibe las vías de la lipoxigenasa, reduciendo así la formación de leucotrienos (también autacoides proinflamatorios). También puede inhibir la fosfolipasa A2 como parte de su mecanismo de acción. Estas acciones adicionales pueden explicar su alta potencia: es el AINE más potente en términos generales.

Existen marcadas diferencias entre los AINE en su inhibición selectiva de los dos subtipos de ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. Gran parte del diseño de fármacos ha intentado centrarse en la inhibición selectiva de la COX-2 como forma de minimizar los efectos secundarios gastrointestinales de los AINE como la aspirina. En la práctica, el uso de algunos inhibidores de la COX-2 con sus efectos adversos ha dado lugar a un gran número de demandas de familiares de pacientes alegando muerte por negligencia por ataque cardíaco; sin embargo, otros AINE significativamente selectivos para la COX, como el diclofenaco, han sido bien tolerados por la mayoría de las personas. población.

Además de la inhibición de la COX, recientemente se han identificado otros objetivos moleculares del diclofenaco que posiblemente contribuyan a sus acciones para aliviar el dolor. Éstas incluyen:

• Bloqueo de canales de sodio dependientes del voltaje (después de la activación del canal, diclofenac inhibe su reactivación también conocida como inhibición de fase)
• Bloqueo de canales de iones de sensor ácido (ASIC)
• Modulación alosterica positiva de canales KCNQ- y BK-potassium (diclofenac abre estos canales, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana celular)

La acción de una sola dosis es mucho más prolongada (de 6 a 8 h) de lo que indicaría la muy corta vida media del fármaco, de 1,2 a 2 h. Esto podría deberse en parte a que persiste durante más de 11 horas en el líquido sinovial.

Como medicamento veterinario

El diclofenaco está ampliamente aprobado como medicamento veterinario. Se utiliza en el tratamiento de animales de compañía y ganado. En ovejas, cerdos, vacas y cabras, se utiliza en el tratamiento de varias enfermedades bacterianas, como diarrea, enteritis, disentería, pietín y septicemia. En algunas especies de aves, el diclofenaco provoca la acumulación de cristales de ácido úrico en los órganos, especialmente en los riñones, desencadenando necrosis renal aguda y gota visceral. Se sabe que los buitres, entre otras aves carroñeras, hurgan en el ganado muerto. En el sur de Asia, en la década de 2000, las poblaciones de buitres fueron diezmadas después de alimentarse de cadáveres de ganado que habían sido tratados con diclofenaco.

Sociedad y cultura

Historia

En los Estados Unidos, la FDA aprobó el gel de diclofenaco al 1% en 2007. Fue aprobado como medicamento recetado y estaba indicado para el alivio del dolor de la osteoartritis de las articulaciones que responden al tratamiento tópico; en particular, se prescribía para las articulaciones de las manos, las rodillas y los pies. No se ha demostrado que funcione en torceduras, esguinces, contusiones o lesiones deportivas. Estaba destinado al alivio temporal del dolor articular debido al tipo más común de artritis, la osteoartritis. En febrero de 2020, el gel se convirtió en un medicamento de venta libre y la FDA otorgó la aprobación del producto sin receta a GlaxoSmithKline plc.

Formulaciones y nombres comerciales

El nombre "diclofenaco" deriva de su nombre químico: ácido 2-(2,6-dicloranilino) fenilacético. El diclofenaco fue sintetizado por primera vez por Alfred Sallmann y Rudolf Pfister y Ciba-Geigy (ahora Novartis) lo presentó como Voltaren en 1973; luego, en 2015, fue comprado por GlaxoSmithKline.

Voltaren y Voltarol contienen la sal sódica de diclofenaco. En el Reino Unido, Voltarol se puede suministrar con sal de sodio o sal de potasio, mientras que Cataflam, que se vende en algunos otros países, solo contiene sal de potasio. Sin embargo, Voltarol Emulgel contiene diclofenaco dietilamonio, en el que una concentración del 1,16% equivale a una concentración del 1% de la sal de sodio. En 2016, Voltarol fue uno de los medicamentos de marca sin receta más vendidos en Gran Bretaña, con ventas de £39,3 millones.

El 14 de enero de 2015, los preparados orales de diclofenaco se reclasificaron como medicamentos de venta con receta en el Reino Unido. Los preparados tópicos todavía están disponibles sin receta.

Las formulaciones de diclofenaco están disponibles en todo el mundo con muchos nombres comerciales diferentes.

Efectos ecológicos

El uso de diclofenaco en animales es controvertido debido a la toxicidad cuando lo consumen aves carroñeras que comen animales muertos; el medicamento ha sido prohibido para uso veterinario en varios países.

Se ha informado que el uso de diclofenaco en animales ha provocado una fuerte disminución de la población de buitres en el subcontinente indio: una disminución del 95 % en 2003 y una disminución del 99,9 % en 2008. Se presume que el mecanismo es la insuficiencia renal; sin embargo, la toxicidad puede deberse a la inhibición directa de la secreción de ácido úrico en los buitres. Los buitres comen los cadáveres de ganado a los que se les ha administrado diclofenaco veterinario y son envenenados por la sustancia química acumulada, ya que los buitres no tienen una enzima particular para descomponer el diclofenaco. En una reunión de la Junta Nacional de Vida Silvestre celebrada en marzo de 2005, el Gobierno de la India anunció su intención de eliminar gradualmente el uso veterinario del diclofenaco. Meloxicam es una alternativa más segura para reemplazar el uso de diclofenaco. Es más caro que el diclofenaco, pero el costo está bajando a medida que más compañías farmacéuticas comienzan a fabricarlo.

Las águilas esteparias tienen la misma vulnerabilidad al diclofenaco que los buitres y también pueden ser víctimas de él. También se ha demostrado que el diclofenaco daña especies de peces de agua dulce como la trucha arco iris. Por el contrario, los buitres del Nuevo Mundo, como el buitre, pueden tolerar al menos 100 veces el nivel de diclofenaco que es letal para las especies gitanas.

"La pérdida de decenas de millones de buitres durante la última década ha tenido importantes consecuencias ecológicas en todo el subcontinente indio que representan una amenaza potencial para la salud humana. En muchos lugares, las poblaciones de perros salvajes (Canis familiaris) han aumentado considerablemente debido a la desaparición de los buitres Gyps como principal carroñero de los cadáveres de ungulados domésticos y salvajes. Asociado con el aumento del número de perros existe un mayor riesgo de contraer rabia. y víctimas de casi 50.000 personas. El Gobierno de la India cita esto como una de las principales consecuencias de la extinción de una especie de buitre. Un cambio importante en la transferencia de patógenos cadavéricos de los buitres a los perros y ratas salvajes podría provocar una pandemia de enfermedades, que causaría millones de muertes en un país superpoblado como la India, mientras que los buitres viven en la tierra. Los sistemas digestivos destruyen de forma segura muchas especies de tales patógenos. Los buitres son longevos y tardan en reproducirse. Comienzan a reproducirse sólo a la edad de seis años y sólo el 50% de las crías sobreviven. Incluso si la prohibición gubernamental se implementara plenamente, se necesitarán varios años para revivir la población de buitres.

La pérdida de los buitres ha tenido un impacto social en la comunidad india zoroástrica parsi, que tradicionalmente utiliza buitres para deshacerse de los cadáveres humanos en las Torres del Silencio, pero ahora se ve obligada a buscar métodos alternativos de eliminación.

A pesar de la crisis de los buitres, el diclofenaco sigue estando disponible en otros países, incluidos muchos de Europa. Fue aprobado de forma controvertida para uso veterinario en España en 2013 y sigue estando disponible, a pesar de que España alberga alrededor del 90% de la población de buitres europeos y una simulación independiente muestra que el fármaco podría reducir la población de buitres entre un 1 y un 8% anualmente.. La agencia española de medicamentos presentó simulaciones que sugerían que el número de muertes sería bastante pequeño. Un artículo publicado en 2021 identificó la primera muerte autenticada de un buitre por diclofenaco en España, un Buitre Cinereo.

El diclofenaco está en la lista de vigilancia de la Unión Europea porque contamina el Mar Báltico. Cuando la sustancia ingresa al agua dulce, tiene un impacto ambiental y se considera más difícil de eliminar en las plantas de tratamiento de aguas residuales que, por ejemplo, el ibuprofeno. Se han encontrado residuos nocivos en mejillones azules y pescados, entre otros, donde se ha descubierto que causan daños a órganos internos como las branquias, los riñones y el hígado.