Dextrometorfano

Dextrometorfano (DXM) es un supresor de la tos que se utiliza en muchos medicamentos para la tos y el resfriado. Afecta a los receptores de serotonina, norepinefrina, NMDA y sigma-1 en el cerebro, todos los cuales han sido implicados en la fisiopatología de la depresión. En 2022, la FDA aprobó la combinación dextrometorfano/bupropión para que sirva como antidepresivo de acción rápida en pacientes con trastorno depresivo mayor.

Pertenece a la clase de medicamentos morfinanos con propiedades sedantes, disociativas y estimulantes (en dosis más bajas). El dextrometorfano no tiene una afinidad significativa por la actividad del receptor opioide mu típica de los compuestos de morfinano y ejerce sus efectos terapéuticos a través de varios otros receptores. En su forma pura, el dextrometorfano se presenta como un polvo blanco.

Cuando se exceden las dosis aprobadas, el dextrometorfano actúa como un alucinógeno disociativo. Tiene múltiples mecanismos de acción, incluidas acciones como inhibidor no selectivo de la recaptación de serotonina y agonista del receptor sigma-1. El dextrometorfano y su principal metabolito, el dextrorfano, también bloquean el receptor NMDA en dosis altas, lo que produce efectos similares a otros anestésicos disociativos como la ketamina, el óxido nitroso y la fenciclidina.

Fue patentado en 1949 y aprobado para uso médico en 1953.

Usos médicos

Supresión de la tos

El uso principal del dextrometorfano es como supresor de la tos, para el alivio temporal de la tos causada por una irritación leve de la garganta y los bronquios (como la que comúnmente acompaña a la gripe y el resfriado común), o por partículas irritantes inhaladas, así como la tos crónica. en una dosis más alta. El dextrometorfano está disponible solo en forma de jarabe para la tos y pastillas, así como en combinación con otros agentes.

Afecto pseudobulbar

En 2010, la FDA aprobó el medicamento combinado dextrometorfano/quinidina bajo la marca Nuedexta para el tratamiento del afecto pseudobulbar (risa/llanto incontrolable). El dextrometorfano es el agente terapéutico real de la combinación; la quinidina simplemente sirve para inhibir la degradación enzimática del dextrometorfano y, por tanto, aumentar sus concentraciones circulantes mediante la inhibición de CYP2D6.

Trastorno depresivo mayor

El medicamento combinado dextrometorfano/bupropión está aprobado para el trastorno depresivo mayor bajo la marca Auvelity.

Contraindicaciones

Debido a que el dextrometorfano puede desencadenar una liberación de histamina (reacción alérgica), a los niños atópicos, que son especialmente susceptibles a reacciones alérgicas, se les debe administrar dextrometorfano solo si es absolutamente necesario y solo bajo la estricta supervisión de un profesional de la salud.

Efectos adversos

Los efectos secundarios del dextrometorfano en dosis terapéuticas normales pueden incluir:

Un efecto secundario raro es la depresión respiratoria.

Neurotoxicidad

Alguna vez se pensó que el dextrometorfano causaba lesiones de Olney cuando se administraba por vía intravenosa; sin embargo, más tarde se demostró que esto no era concluyente debido a la falta de investigaciones en humanos. Se realizaron pruebas en ratas, dándoles 50 mg o más todos los días durante un mes. Se han observado cambios neurotóxicos, incluida la vacuolación, en la corteza cingulada posterior y retroesplenial de ratas a las que se les administraron otros antagonistas del receptor NMDA como PCP, pero no con dextrometorfano.

Dependencia y abstinencia

En muchos casos documentados, el dextromethorphan ha producido dependencia psicológica en personas que lo utilizaron recreativamente. Se considera menos adictivo que otros supresores comunes de tos, como la débil codeína de opiáceos. Como el dextromethorphan también actúa como inhibidor de la recaptación de serotonina, los usuarios informan que el uso recreativo regular durante un largo período de tiempo puede causar síntomas de abstinencia similares a los del síndrome de discontinuación antidepresiva. Además, se han reportado disturbios en el sueño, los sentidos, el movimiento, el estado de ánimo y el pensamiento.

Sobredosis

Efectos adversos del dextrometorfano en sobredosis en dosis de 3 a 10 veces la dosis terapéutica recomendada:

A dosis 11 a 75 veces la dosis terapéutica recomendada:

La psicosis aguda episódica puede ocurrir cuando se toman dosis altas de dextrometefán para uso recreativo, y puede resultar una abundancia de síntomas psiquiátricos, incluyendo disociación y otros síntomas similares al PCP.

Interacciones

El síndrome serotoninérgico puede resultar del uso combinado de dextrometorfano y antidepresivos serotoninérgicos como el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) o el inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO). Se necesita más investigación para determinar si se necesitan dosis de dextrometorfano más allá de las que normalmente se usan terapéuticamente para producir este efecto. En cualquier caso, no se debe tomar dextrometorfano con IMAO debido a la posibilidad de que se produzca esta complicación. El síndrome serotoninérgico es una afección potencialmente mortal que puede ocurrir rápidamente debido a una acumulación excesiva de serotonina en el cuerpo.

Los pacientes que toman dextrometorfano deben tener precaución al beber jugo de pomelo o comer pomelo, ya que los compuestos del pomelo afectan a varios medicamentos, incluido el dextrometorfano, a través de la inhibición del sistema del citocromo P450 en el hígado y pueden provocar una acumulación excesiva. del fármaco que aumenta y prolonga los efectos. Por lo general, se recomienda evitar el pomelo y los jugos de pomelo (especialmente el jugo de pomelo blanco, pero también otras frutas cítricas como la bergamota y la lima, así como varias frutas no cítricas) mientras se usa dextrometorfano y muchos otros medicamentos.

Farmacología

Farmacodinámica

Se ha descubierto que el dextrometorfano posee las siguientes acciones (<1 μM) utilizando tejidos de rata:

• Antagonista no competitivo del receptor NMDA a través del MK-801/PCPTooltip phencyclidine sitio
• SERTTransportador de serotonina and NETTransportador de norepinefrina bloqueador (cf. inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina)
• Sigma σ1 receptor agonista
• Modulador alosterico negativo de receptores de acetilcolina nicotínica
• Ligand of the serotonin 5-HT1B_/1D, receptores de histamina H1, α2-adrenergic, y acetilcolina muscarínica

El dextrometorfano es un profármaco del dextrorfano, que es el mediador real de la mayoría de sus efectos disociativos al actuar como un antagonista del receptor NMDA más potente que el propio dextrometorfano. No está del todo claro qué papel desempeña en sus efectos el (+)-3-metoximorfinano, el otro metabolito principal del dextrometorfano, si lo hay.

Farmacocinética

Después de la administración oral, el dextrometorfano se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, donde ingresa al torrente sanguíneo y cruza la barrera hematoencefálica.

En dosis terapéuticas, el dextrometorfano actúa de forma central (lo que significa que actúa en el cerebro) en lugar de localmente (en el tracto respiratorio). Eleva el umbral de la tos, sin inhibir la actividad ciliar. El dextrometorfano se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y se convierte en el metabolito activo dextrorfano en el hígado mediante la enzima CYP2D6 del citocromo P450. La dosis media necesaria para una terapia antitusiva eficaz es de entre 10 y 45 mg, según el individuo. La Sociedad Internacional para el Estudio de la Tos recomienda que "una primera dosis adecuada de medicamento es de 60 mg en el adulto y la repetición de la dosis debe ser poco frecuente en lugar de las dosis recomendadas una vez al día".

El dextrometorfano tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 4 horas en individuos con un fenotipo de metabolizador extenso; esto aumenta a aproximadamente 13 horas cuando se administra dextrometorfano en combinación con quinidina. La duración de la acción después de la administración oral es de aproximadamente tres a ocho horas para el bromhidrato de dextrometorfano y de 10 a 12 horas para el dextrometorfano polistirex. Alrededor de uno de cada 10 habitantes de la población caucásica tiene poca o ninguna actividad de la enzima CYP2D6, lo que lleva a niveles elevados del fármaco de larga duración.

Metabolismo

El primer paso a través de la vena porta hepática da como resultado que parte del fármaco se metabolice mediante O-desmetilación en un metabolito activo del dextrometorfano llamado dextrorfano, el derivado 3-hidroxi del dextrometorfano. Se cree que la actividad terapéutica del dextrometorfano es causada tanto por el fármaco como por este metabolito. El dextrometorfano también sufre N-desmetilación (a 3-metoximorfinano o MEM) y conjugación parcial con ácido glucurónico e iones sulfato. Horas después del tratamiento con dextrometorfano, (en humanos) los metabolitos (+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano, (+)-3-morfinano y trazas del fármaco sin cambios son detectables en la orina.

Un catalizador metabólico importante involucrado es la enzima citocromo P450 conocida como 2D6 o CYP2D6. Una parte importante de la población tiene una deficiencia funcional en esta enzima y se les conoce como metabolizadores deficientes de CYP2D6. La O-desmetilación del dextrometorfano a dextrorfano contribuye al menos al 80% del dextrorfano formado durante el metabolismo del dextrometorfano. Como CYP2D6 es una vía metabólica importante en la inactivación del dextrometorfano, la duración de la acción y los efectos del dextrometorfano pueden aumentar hasta tres veces en estos metabolizadores lentos. En un estudio realizado con 252 estadounidenses, se encontró que el 84,3% eran "rápidos"; metabolizadores (extensivos), el 6,8% son metabolizadores "intermedios" metabolizadores, y el 8,8% eran metabolizadores "lentos" metabolizadores del dextrometorfano. Se conocen varios alelos de CYP2D6, incluidas varias variantes completamente inactivas. La distribución de alelos es desigual entre los grupos étnicos.

Una gran cantidad de medicamentos son inhibidores potentes de CYP2D6. Algunos tipos de medicamentos que se sabe que inhiben el CYP2D6 incluyen ciertos ISRS y antidepresivos tricíclicos, algunos antipsicóticos y el antihistamínico comúnmente disponible difenhidramina. Por lo tanto, existe el potencial de interacciones entre el dextrometorfano y los medicamentos que inhiben esta enzima, particularmente en los metabolizadores lentos.

El dextrometorfano también es metabolizado por CYP3A4. La N-desmetilación se logra principalmente mediante CYP3A4, lo que contribuye a al menos el 90 % del MEM formado como metabolito primario del dextrometorfano.

Varias otras enzimas CYP están implicadas como vías menores de metabolismo de dextromethorphan. CYP2D6 es más eficaz que CYP3A4 en la N-demetilación de dextromethorphan, pero ya que el individuo promedio tiene un contenido de CYP2D6 mucho menor en el hígado en comparación con CYP3A4, la mayoría N-demetilación de dextromethorphan es catalizada por CYP3A4.

Química

El dextrometorfano es el enantiómero dextrógiro del levometorfano, que es el éter metílico del levorfanol, ambos analgésicos opioides. Se denomina según las reglas de la IUPAC como (+)-3-metoxi-17-metil-9α,13α,14α-morfinano. En su forma pura, el dextrometorfano se presenta como un polvo blanco opalescente e inodoro. Es libremente soluble en cloroformo e insoluble en agua; la sal bromhidrato es soluble en agua hasta 1,5 g/100 ml a 25 °C. El dextrometorfano está comúnmente disponible como sal de bromhidrato monohidratada y también está disponible en formulaciones de liberación prolongada (vendidos como dextrometorfano polistirex) que contienen dextrometorfano unido a una resina de intercambio iónico basada en ácido poliestireno sulfónico. La rotación específica del dextrometorfano en agua es de +27,6° (20 °C, línea D de sodio).

Síntesis

Existen varias rutas para la síntesis de Dextromethorphan. A pesar de que muchos de los sintesis han sido conocidos desde mediados del siglo XX, los investigadores siguen trabajando hoy para desarrollar aún más la síntesis de Dextromethorphan y, por ejemplo, para hacerlo más respetuosa con el medio ambiente.

Esto incluye la síntesis mediante líquidos iónicos.

Separación de los compañeros de carrera

Dado que solo uno de los estereoisómeros tiene el efecto deseado, la separación de una mezcla racémica de hidroxi N-metil morfinano usando ácido tartárico y la posterior metilación del grupo hidroxilo es un método adecuado. Al utilizar (D)-tartrato, el isómero (+) permanece como producto.

Esta vía sintética fue patentada por Roche en 1950.

Síntesis tradicional

La ruta sintética tradicional utiliza níquel Raney y se ha mejorado aún más con el tiempo, por ejemplo, mediante el uso de ibuprofeno y AlCl₃.

En general, es un método rentable con condiciones de reacción moderadas, fácil de manejar y adecuado para la producción industrial.

Ciclación de Grewe

La ciclación de Grewe es más fácil de manejar en términos de los productos químicos utilizados, produce mayores rendimientos y una mayor pureza del producto.

Ciclación de Grewe mejorada

La formilación de octabase antes de la ciclación evita la escisión del éter como reacción secundaria y produce rendimientos mayores que sin N-sustitución o N-metilación. En este ejemplo, la purificación se realizó mediante la formación de una sal de brucina.

Este proceso también ha sido patentado por Roche.

Historia

El compuesto original racémico racemorfano se describió por primera vez en una solicitud de patente suiza y estadounidense de Hoffmann-La Roche en 1946 y 1947, respectivamente; se concedió una patente en 1950. En 1952 se publicó una resolución de los dos isómeros del racemorfano con ácido tartárico, y el dextrometorfano se probó con éxito en 1954 como parte de una investigación financiada por la Marina de los EE. UU. y la CIA sobre sustitutos no adictivos de la codeína. El dextrometorfano fue aprobado por la FDA en 1958 como antitusivo de venta libre. Como se esperaba inicialmente, el dextrometorfano era una solución para algunos de los problemas asociados con el uso de fosfato de codeína como supresor de la tos, como la sedación y la dependencia de opiáceos, pero al igual que los anestésicos disociativos fenciclidina y ketamina, el dextrometorfano posteriormente se asoció con usos no médicos. .

Durante las décadas de 1960 y 1970, el dextrometorfano estuvo disponible en forma de tabletas de venta libre con la marca Romilar. En 1973, Romilar fue retirado de los estantes después de una explosión en las ventas debido al mal uso frecuente. Unos años más tarde, se introdujeron productos con un sabor desagradable (como Robitussin, Vicks-44 y Dextrotussion), pero luego los mismos fabricantes comenzaron a producir productos con mejor sabor. La llegada del acceso generalizado a Internet en la década de 1990 permitió a los usuarios difundir rápidamente información sobre el dextrometorfano y se formaron grupos de discusión en línea sobre el uso y la adquisición del medicamento. Ya en 1996, el polvo de bromhidrato de dextrometorfano se podía comprar al por mayor en minoristas en línea, lo que permitía a los usuarios evitar el consumo de dextrometorfano en preparaciones de jarabe.

Los paneles de la FDA consideraron pasar el dextrometorfano al estado de prescripción médica debido a su potencial de abuso, pero votaron en contra de la recomendación en septiembre de 2010, citando la falta de evidencia de que venderlo solo con receta frenaría el abuso. Algunos estados han restringido la venta de dextrometorfano a adultos o han impuesto otras restricciones a su compra, similares a las de la pseudoefedrina. A partir del 1 de enero de 2012, está prohibida la venta de dextrometorfano a menores en el Estado de California y en el Estado de Oregón a partir del 1 de enero de 2018, excepto con receta médica. Varios otros estados también han comenzado a regular las ventas de dextrometorfano a menores.

En Indonesia, la Agencia Nacional de Control de Medicamentos y Alimentos (BPOM-RI) prohibió la venta de medicamentos dextrometorfano de un solo componente con o sin receta. Indonesia es el único país del mundo que ilegaliza el dextrometorfano monocomponente incluso con receta médica y los infractores pueden ser procesados por la ley. La Agencia Nacional Antinarcóticos (BNN RI) incluso ha amenazado con revocar la autorización de las farmacias. y farmacias' licencias si todavía tienen dextrometorfano, y notificarán a la policía para iniciar un proceso penal. Como resultado de esta regulación, se han retirado del mercado 130 medicamentos, pero los que contienen dextrometorfano multicomponente aún pueden venderse sin receta.

Sociedad y cultura

Mercadotecnia

Puede usarse en etiquetas genéricas y marcas comerciales, Benylin DM, Mucinex DM, Camydex-20 tabletas, Robitussin, NyQuil, Dimetapp, Vicks, Coricidin, Delsym, TheraFlu, Charcoal D, Cinfatós y otros. Se ha utilizado en medicamentos falsificados.

Uso recreativo

Las preparaciones de venta libre que contienen dextrometorfano se han utilizado de maneras inconsistentes con su etiquetado, a menudo como droga recreativa. En dosis mucho más altas que las recomendadas médicamente, el dextrometorfano y su principal metabolito, el dextrorfano, actúan como antagonistas del receptor NMDA, lo que produce estados alucinógenos disociativos algo similares a la ketamina y la fenciclidina.

Puede producir distorsiones del campo visual: sensación de disociación, percepción corporal distorsionada, excitación y pérdida del sentido del tiempo. Algunos usuarios reportan una euforia similar a la de un estimulante, particularmente en respuesta a la música. El dextrometorfano suele proporcionar sus efectos recreativos de forma no lineal, de modo que se experimentan en etapas significativamente variadas. Estas etapas se denominan comúnmente "mesetas". Estas mesetas están numeradas del uno al cuatro, siendo la primera la que tiene los efectos más leves y la cuarta la más intensa. Se dice que cada meseta tiene diferentes efectos y experiencias relacionados.

Se dice que la primera meseta induce euforia musical y estimulación suave, comparable a la de la MDMA. La segunda meseta se compara con un estado en el que se consumen cantidades moderadas de alcohol y cannabis al mismo tiempo, con euforia, sedación y alucinaciones menores. El tercer estancamiento induce un estado disociativo significativo que a menudo puede causar ansiedad en los usuarios. Se dice que alcanzar la cuarta meseta provoca una sedación extrema y un estado alucinatorio significativo, así como una disociación completa de la realidad. Los adolescentes tienden a tener una mayor probabilidad de usar medicamentos relacionados con el dextrometorfano, ya que son de más fácil acceso y una forma más sencilla de afrontar los trastornos psiquiátricos.

Investigación

El fármaco combinado dextrometorfano/quinidina (AVP-923), utilizado tradicionalmente para tratar el afecto pseudobulbar, está bajo investigación para el tratamiento de una variedad de otras afecciones neurológicas y neuropsiquiátricas, incluida la agitación asociada con la enfermedad de Alzheimer, entre otras. . En 2013, un ensayo clínico aleatorizado encontró que el dextrometorfano puede reducir el malestar general y la duración de los síntomas de abstinencia asociados con el trastorno por consumo de opioides. Cuando se combinó con clonidina, el dextrometorfano redujo el tiempo total necesario para que los síntomas de abstinencia alcanzaran su punto máximo en 24 horas, al tiempo que redujo la gravedad de los síntomas en comparación con la clonidina sola.