Deshidratasa del ácido delta-aminolevulínico

La ácido aminolevulínico deshidratasa (porfobilinógeno sintasa, o ALA deshidratasa, o aminolevulinato deshidratasa) es una enzima (EC 4.2.1.24) que, en humanos, está codificada por el gen ALA. La porfobilinógeno sintasa (o ALA deshidratasa, o aminolevulinato deshidratasa) sintetiza el porfobilinógeno mediante la condensación asimétrica de dos moléculas de ácido aminolevulínico. Todos los tetrapirroles naturales, incluyendo los grupos hemo, las clorofilas y la vitamina B12, comparten el porfobilinógeno como precursor común. La porfobilinógeno sintasa es el prototipo de la morfeína.Cataliza la siguiente reacción, el segundo paso de la biosíntesis de la porfirina:

2 5 ácido aminolevulinico ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ porphobilinogen + 2 H₂O

Por lo tanto, cataliza la condensación de dos moléculas de 5-aminolevulinato para formar porfobilinógeno (un precursor del hemo, los citocromos y otras hemoproteínas). Esta reacción es el primer paso común en la biosíntesis de todos los tetrapirroles biológicos. El zinc es esencial para la actividad enzimática.La base estructural de la regulación alostérica de la porfobilinógeno sintasa (PBGS) es la modulación de un equilibrio estructural cuaternario entre el octámero y el hexámero (mediante dímeros), que se representa esquemáticamente como 6mer* ↔ 2mer* ↔ 2mer ↔ 8mer. El * representa una reorientación entre dos dominios de cada subunidad que ocurre en el estado disociado, ya que está estéricamente prohibida en los multímeros más grandes.

La PBGS está codificada por un solo gen y cada multímero de PBGS está compuesto por múltiples copias de la misma proteína. Cada subunidad de PBGS consta de un dominio barril αβ de aproximadamente 300 residuos, que alberga el sitio activo de la enzima en su centro, y un dominio de brazo N-terminal de más de 25 residuos. La regulación alostérica de PBGS puede describirse en términos de la orientación del dominio barril αβ con respecto al dominio de brazo N-terminal.Cada brazo N-terminal presenta hasta dos interacciones con otras subunidades en un multímero de PBGS. Una de estas interacciones ayuda a estabilizar la conformación "cerrada" de la tapa del sitio activo. La otra interacción restringe el acceso del disolvente desde el otro extremo del barril αβ.En el estado multimérico inactivo, el dominio del brazo N-terminal no participa en la interacción estabilizadora de la tapa, y en la estructura cristalina del ensamblaje inactivo, la tapa del sitio activo está desordenada.Al ser una enzima casi universal con un sitio activo altamente conservado, la PBGS no sería un objetivo prioritario para el desarrollo de antimicrobianos o herbicidas. Por el contrario, los sitios alostéricos pueden ser mucho más variables filogenéticamente que los sitios activos, lo que presenta mayores oportunidades para el desarrollo de fármacos.La variación filogenética en la alosteria de PBGS lleva a enmarcar el debate sobre la regulación alostérica de PBGS en términos de factores intrínsecos y extrínsecos.El ion magnesio alostérico se encuentra en la interfase altamente hidratada de dos dímeros de prooctámero. Parece ser fácilmente disociable, y se ha demostrado que los hexámeros se acumulan cuando se elimina el magnesio in vitro.Aunque no es común considerar a los iones hidronio como reguladores alostéricos, en el caso del PBGS, se ha demostrado que la protonación de la cadena lateral en ubicaciones distintas al sitio activo afecta el equilibrio de la estructura cuaternaria y, por lo tanto, también la velocidad de su reacción catalizada.La inspección del 6mer* de PBGS revela una cavidad superficial que no está presente en el 8mer. Se ha propuesto que la unión de moléculas pequeñas a esta cavidad filogenéticamente variable estabiliza el 6mer* del PBGS objetivo y, en consecuencia, inhibe su actividad.Estos reguladores alostéricos se conocen como morphlocks porque fijan el PBGS en una forma específica de morfeína (6mer*).

La actividad enzimática de ALAD se ve inhibida por el plomo, comenzando con niveles de plomo en sangre que antes se consideraban seguros (<10 μg/dL) y continuando con una correlación negativa en el rango de 5 a 95 μg/dL. La inhibición de ALAD por el plomo provoca anemia, principalmente porque inhibe la síntesis del hemo y acorta la vida de los glóbulos rojos circulantes, pero también porque estimula la producción excesiva de la hormona eritropoyetina, lo que provoca una maduración inadecuada de los glóbulos rojos a partir de sus progenitores. Un defecto en el gen estructural de ALAD puede causar una mayor sensibilidad a la intoxicación por plomo y a la porfiria hepática aguda. Se han identificado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas.La deficiencia de porfobilinógeno sintasa suele ser adquirida (en lugar de hereditaria) y puede estar causada por intoxicación por metales pesados, especialmente plomo, ya que la enzima es muy susceptible a la inhibición por metales pesados.La insuficiencia hereditaria de la porfobilinógeno sintasa se denomina porfiria por deficiencia de la porfobilinógeno sintasa (o ALA deshidratasa). Es una causa extremadamente rara de porfiria, con menos de 10 casos reportados. Todas las variantes proteicas asociadas a la enfermedad favorecen la formación de hexámeros en comparación con la enzima humana de tipo silvestre.El modelo de morfeína de alosterio, ejemplificado por PBGS, aporta una capa adicional de comprensión a los posibles mecanismos de regulación de la función proteica y complementa el mayor enfoque que la comunidad científica de proteínas está prestando a la dinámica de la estructura proteica.Este modelo ilustra cómo la dinámica de fenómenos como las conformaciones proteicas alternativas, los estados oligoméricos alternativos y las interacciones transitorias proteína-proteína pueden aprovecharse para la regulación alostérica de la actividad catalítica.

• Ubicación del genoma humano ALAD y página de detalles del gen ALAD en el navegador de genoma UCSC.
• delta-Aminolevulinic+Acid+Dehydratase en la Biblioteca Nacional de Medicina de los EE.UU.
• http://www.omim.org/entry/125270?search=pbgs llenohighlight=pbgs