Descubrimiento y desarrollo de los triptanes

Los triptanes son una familia de fármacos a base de triptamina que se utilizan como abortivos en el tratamiento de las migrañas y las cefaleas en racimos. Son agonistas selectivos de la 5-hidroxitriptamina/serotonina_1B/1D (5-HT_1B/1D). La migraña es una enfermedad compleja que afecta a aproximadamente el 15% de la población y puede ser altamente incapacitante. Los triptanes presentan ventajas sobre la ergotamina y la dihidroergotamina, como su farmacología selectiva, un historial de seguridad bien establecido y unas instrucciones de prescripción basadas en la evidencia. Por lo tanto, los triptanes suelen ser el tratamiento de elección para la migraña.

La búsqueda de un nuevo fármaco antimigrañoso comenzó en Glaxo en 1972. Estudios realizados en la década de 1960 demostraron que la vasoconstricción de la 5-HT, la ergotamina y la noradrenalina podía reducir los ataques de migraña. Las investigaciones también demostraron que el nivel de 5-HT en plaquetas se reduce durante la migraña. Debido a los numerosos efectos secundarios del uso de la 5-HT como fármaco, los científicos comenzaron a investigar los receptores de 5-HT para descubrir y desarrollar un agonista más específico. La investigación sobre los receptores de 5-HT y sus efectos condujo al descubrimiento de varios tipos y subtipos de 5-HT. El AH24167 mostró un efecto vasodilatador en lugar de vasoconstricción debido al efecto agonista sobre otro tipo de receptores de 5-HT, posteriormente denominado 5-HT₇. El AH25086 fue el segundo compuesto desarrollado y mostró un efecto vasoconstrictor, pero no se comercializó como fármaco debido a su baja biodisponibilidad oral. Investigaciones posteriores condujeron al descubrimiento del primer triptán, el sumatriptán, que presentaba tanto efecto vasoconstrictor como una mejor biodisponibilidad oral. El sumatriptán se lanzó inicialmente en los Países Bajos en 1991 y estuvo disponible en Estados Unidos en 1993.Los triptanes son agonistas específicos y selectivos de los receptores 5-HT1. El sumatriptán se une a los receptores 5-HT_1D, el zolmitriptán, el rizatriptán, el naratriptán, el almotriptán y el frovatriptán se unen a los receptores 5-HT_1B/1D, y el eletriptán se une a los receptores 5-HT_1B/1D/1F. Se cree que los triptanes ejercen sus efectos mediante vasoconstricción, lo que provoca una reducción de la circulación arterial carótida sin afectar el flujo sanguíneo cerebral, la inhibición neuronal periférica ni la inhibición de la transmisión a través de las neuronas de segundo orden del complejo trigéminocervical.

Los receptores 5-HT son todos receptores acoplados a proteína G (GPCR), excepto el 5-HT₃, que es un canal iónico regulado por ligando. Los receptores implicados en la migraña son los receptores 5-HT_1B, 5-HT_1D y 5-HT_1F. Los receptores 5-HT_1B se encuentran en las arterias meníngeas; su agonismo causa vasoconstricción en los nervios craneales. Los receptores 5-HT_1D se localizan principalmente en el nervio trigémino del sistema nervioso central (SNC). También se encuentran en el músculo liso vascular, mediando la contracción. El agonismo de los receptores 5-HT_1D inhibe la liberación de mediadores inflamatorios. Se ha demostrado que los receptores 5-HT_1B y 5-HT_1D en humanos tienen estructuras de aminoácidos muy similares, de lo cual se pueden esperar similitudes en las propiedades de unión.Todos los triptanos tienen una estructura indólica idéntica a la del neurotransmisor 5-HT. La estructura clásica de los triptanos contiene una cadena lateral en el anillo indólico y un nitrógeno básico a una distancia similar de la estructura indólica. La principal diferencia estructural entre los triptanos reside en la posición de la sulfonamida y la cadena lateral unida a ella (véanse la figura 1 y la tabla 1). El rizatriptán y el zolmitriptán contienen, en lugar de una sulfonamida, un triazol y una 2-oxazolidona, respectivamente. Otra excepción a la estructura clásica se observa en el eletriptán, donde la cadena alquilo-nitrógeno conectada al anillo indólico se sustituye por una dimetilpirrolidina, y en el naratriptán, donde la cadena alquilo-nitrógeno se sustituye por un anillo de 1-metilpiperidina.Una de las cadenas laterales del frovatriptán forma un anillo adicional con el indol, lo que da lugar a un sistema de anillo de carbazol.

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  Fig 1. Estructura interior de los triptanos
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  Fig 1a. Carbazole estructura de frovatriptan

Cuadro 1. Grupos paralelos de triptanos

Triptan	R1	R2	Triptan	R1	R2
Sumatriptan			Eletriptan
Rizatriptan			Naratriptan
Almotriptan			Frovatriptan
Zolmitriptan			–	–	–

Los receptores 5-HT_1B y 5-HT_1D se consideran muy similares, ya que comparten homología de aminoácidos y sus ligandos presentan propiedades de unión similares, por lo que poseen un farmacóforo similar. El modelo farmacóforo para los ligandos de estos receptores es cualitativo y define las posiciones relativas de los grupos importantes. Se define con las siguientes cinco características principales: un grupo aromático (generalmente el indol), una amina protonada (donante de enlaces de hidrógeno), un aceptor de enlaces de hidrógeno, un sitio de enlace de hidrógeno adicional (tanto donante como aceptor) y una región hidrofóbica ubicada entre ambos sitios de enlace de hidrógeno (véase la figura 2). Se concluyó que los principales puntos de unión eran la amina protonada y el sitio de enlace de hidrógeno. Se observó que la región de doble enlace en el indol era necesaria para el agonismo en esta serie de compuestos. La figura 3 muestra cómo los diferentes fármacos se ajustan al farmacóforo, con análogos del agonista 5-HT_1D enlazados por C y N. Los sitios marcados en la figura son responsables de la afinidad. El farmacóforo puede caracterizarse como anfipático, lo que significa que su estructura presenta grupos hidrofóbicos e hidrofílicos.Las estructuras de triptano se diseñaron a partir de la estructura del 5-HT para alcanzar la afinidad con los receptores 5-HT, de ahí la idéntica estructura del indol. El grupo hidroxilo (-OH) en el hexano del núcleo del indol y la cadena lateral de alquilamina en la posición C₃ del 5-HT se han reemplazado por otros compuestos, como sulfonamidas o derivados con estructura de anillo azólico y diferentes cadenas laterales de amina-alquilo. Un grupo electronegativo puede formar un enlace de hidrógeno con Thr en la cavidad del receptor. Los derivados de sulfonamida unidos al anillo de hexano de la estructura del indol tienen propiedades electronegativas, al igual que el triazol y la 2-oxazolidona en el rizatriptán y el zolmitriptán, respectivamente. Esto puede aumentar la capacidad de unión del compuesto y su eficacia, especialmente con el receptor 5-HT_1D.

En la figura 4 se puede observar un esquema de la unión del sumatriptán al receptor 5-HT_1D. Un estudio demostró que el sumatriptán se ajusta mejor al sitio de unión del receptor cuando la cadena lateral con el átomo de nitrógeno protonado se pliega sobre la estructura indólica. Esta alineación contribuye a la formación de enlaces de hidrógeno entre el nitrógeno de la sulfonamida y la Ser138 en el sitio de unión. También favorece la formación de enlaces de hidrógeno entre el oxígeno de la sulfonamida y la Thr202. Otra unión en el sitio de unión se produce con el átomo de nitrógeno en el anillo de penteno de la estructura indólica del triptán y el aminoácido Ser352. Esta posición energéticamente favorable del agonista permite una unión adicional del ligando a otras Ser en el sitio de unión, junto con un anclaje adicional entre la Phe en el sitio de unión y el indol del agonista. La unión de la Phe y el triptano se debe a interacciones de apilamiento π entre el indol y el aminoácido, y un efecto adicional en esta interacción se debe al efecto dispersivo del aminoácido leucina (Leu; no se muestra en la figura 4). Los aminoácidos Trp343 y Tyr346 presentan sistemas π ricos en electrones en sus estructuras aromáticas. Su posición en el sitio de unión crea una especie de jaula aromática alrededor del átomo de nitrógeno protonado de la cadena lateral en la posición C₃ de los triptanos (este átomo de nitrógeno está protonado en condiciones fisiológicas), estabilizando así el enlace iónico que el átomo de nitrógeno ha formado con un carboxilato del ácido aspártico. Las cadenas laterales de los aminoácidos circundantes pueden afectar la unión del átomo de nitrógeno; principalmente, la Phe puede afectar a los grupos metilo unidos al átomo de nitrógeno (no se muestra en la figura 4).El eletriptán presenta una mayor afinidad por el receptor, probablemente debido a los sustituyentes voluminosos de su estructura. La amina se protona a pH fisiológico, lo que facilita una mejor captación. La tasa de captación del agonista varía según si la amina en R₂ es primaria, secundaria o terciaria, pero esta última parece ofrecer los mejores resultados. Para el sustituyente R₁, un grupo sulfonamida rico en electrones y un grupo amida han mostrado los mejores resultados en cuanto a unión y actividad al receptor. Se ha observado una relación entre la absorción y el tamaño molecular, por lo que las moléculas hidrófilas más grandes tienden a tener una absorción deficiente. Un sustituyente R₁ pequeño es necesario para mantener la rápida biodisponibilidad oral de los triptanes.Al colocar un grupo atractor de electrones o un grupo grande en la posición C₂ de la estructura del indol, el agonista 5-HT se transforma en antagonista. Se cree que esto se debe a que el anillo de indol no puede ocupar la parte aromática del sitio de unión.El sumatriptán fue el fármaco pionero de esta clase. Los triptanes de segunda generación, como el zolmitriptán, el naratriptán, el rizatriptán, el almotriptán, el eletriptán y el frovatriptán, pronto estuvieron disponibles. Existen diferentes triptanes en distintas formulaciones y concentraciones (véase la tabla 2). Se han formulado como inyecciones subcutáneas, comprimidos orales, comprimidos de desintegración oral, aerosol nasal y supositorios rectales. El sistema de administración de los triptanes puede desempeñar un papel importante en el inicio de la acción. La selección del fármaco antimigrañoso para cada paciente depende de sus síntomas. El primer agonista selectivo 5-HT_1B/1D, el sumatriptán, se sintetizó inicialmente como inyección subcutánea, luego como comprimidos orales y, más recientemente, como aerosol nasal; también está disponible en algunos países como supositorios. La inyección subcutánea es la forma más rápida de detener un ataque de migraña de rápida progresión. El espray nasal de sumatriptán proporciona un inicio de acción más rápido que las tabletas, pero produce una respuesta similar al dolor de cabeza a las 2 horas. Algunos pacientes prefieren el espray nasal, ya que actúa más rápido que las tabletas y tiene menos efectos adversos que la inyección subcutánea. Sin embargo, el espray nasal no es adecuado para todos los pacientes, ya que algunos experimentan mal sabor y una respuesta inconsistente. El zolmitriptán se desarrolló con la estrategia de crear un compuesto más lipofílico, con una absorción más rápida y una mayor capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica que el sumatriptán. Está disponible en tabletas, comprimidos de desintegración oral y espray nasal en algunos países. El rizatriptán está disponible en tabletas y comprimidos de desintegración oral, pero el naratriptán, el almotriptán, el eletriptán y el frovatriptán solo están disponibles en tabletas, por ahora.

Cuadro 2: Propiedades de las formulaciones triptanas

Genérico	Formulaciones	Doses (mg)	Máximo dosis diaria (mg)	Inicio de acción (min)	Duración de acción	Afinidad (pKI en nM)	Metabolismo	Excresión
Sumatriptan	Cuadros Aerosol nasal Inyección subcutánea Suppositories	25, 50, 100 5, 20 6 25	200 40 12 50	30-60 15 a 30 10 a 15 30-60	Corto	7.9 a 8.5	MAO-A	Urine (57%), Cantidades (38%)
Zolmitriptan	Cuadros tabletas desintegración oral Aerosol nasal	2.5, 5 2.5, 5 2.5, 5	10 10 10	45 – 10 a 15	Corto	9.2	CYP1A2 MAO-A	Urine (65%), Cantidades (30%)
Naratriptan	Cuadros	1, 2,5	5	60 a 180	Largo	8.3	CYPa Renal MAO-A	Urine
Rizatriptan	Cuadros tabletas desintegración oral	5, 10 5, 10	30 30	30–120 –	Corto	7.7	MAO-A	Urine
Almotriptan	Cuadros	6.25, 12.5	25	60 a 180	Corto	7.8	MAO-A CYP2D6 CYP3A4	Urine (40%), Cargos (13%)
Eletriptan	Cuadros	20, 40	80	c) 60	–	8.9	CYP3A4	–
Frovatriptan	Cuadros	2.5	7.5	60 a 120	Largo	8.4	CYP1A2	Urine (40%)

^a Enzima específica aún no reportada.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó un nuevo fármaco el 15 de abril de 2008, una combinación de sumatriptán 85 mg y naproxeno 500 mg (AINE). Los triptanes y los AINE actúan sobre mecanismos distintos involucrados en la migraña y, por lo tanto, podrían ofrecer un mejor tratamiento cuando se administran juntos.Las propiedades farmacocinéticas (véase la tabla 3) son importantes durante el desarrollo de nuevos fármacos.Los pacientes buscan un inicio de acción rápido para aliviar la cefalea. Un tmax relativamente corto, una buena biodisponibilidad y lipofilicidad son propiedades farmacocinéticas que se han asociado con un inicio de acción rápido. Se ha especulado que la buena capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y una vida media de eliminación terminal relativamente larga podrían resultar en una menor incidencia de recurrencia de la cefalea. El sumatriptán y el rizatriptán experimentan metabolismo hepático de primer paso y resultan en una biodisponibilidad menor.

Cuadro 3: Propiedades farmacocinéticas de triptanos en la formulación de tabletas

Genérico	Biodisponibilidad (%)	Lipophilicity	Proteína vinculantes (%)	t1/2 h)	tmax h)	ClR (mL min-1)	Registro DpH7.4	VD
Sumatriptan	14	Baja	10 a 21	2–2.5	2–2.5	260	-1.5	2.4–3.3 L/kg
Zolmitriptan	40	Moderado	25	3	2	193	-1.0	7.0 L/kg
Naratriptan	63(M) / 74(F)	Alto	28 a 31	5 a 6	2 a 3	220	-0.2	2.4 L/kg
Rizatriptan	47	Moderado	14	2–2.5	1.3	414	-0.7	140(M) / 110(F) L
Almotriptan	69	–	35	3.6	1.4 a 3.8	–	-2.1	180–200 L
Eletriptan	50	Alto	85	4 a 5	1–2	597	0.5	138 L
Frovatriptan	24(M) / 30(F)	Baja	20 a 30	25	2 a 4	216(M) / 132(F)	-1.0	4.2(M) / 3.0(F) L/kg

t½ = Vida media de eliminación; t_máx = Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima del fármaco; ClR = Aclaramiento renal; LogDpH7.4 = Medida de lipofilicidad a pH 7.4. Un número creciente indica mayor solubilidad; VD = Volumen de distribución
M = Masculino; F = Femenino

La mayoría de los triptanes se desarrollaron e introdujeron en la década de 1990. Estudios posteriores no han mostrado resultados muy prometedores en cuanto al desarrollo de nuevos triptanes con mejor duración de acción, eficacia y perfil de seguridad. Por lo tanto, es improbable que se desarrollen nuevas variantes y es probable que los nuevos fármacos antimigrañosos tengan un mecanismo de acción diferente.