Demencia frontotemporal

demencia frontotemporal (DFT), o enfermedad de degeneración frontotemporal, o trastorno neurocognitivo frontotemporal, engloba varios tipos de demencia que implica la degeneración progresiva de los lóbulos frontales y temporales. Las DFT se presentan en términos generales como trastornos del comportamiento o del lenguaje con aparición gradual. Los signos y síntomas comunes incluyen cambios significativos en el comportamiento social y personal, apatía, embotamiento de las emociones y déficits en el lenguaje tanto expresivo como receptivo. Actualmente, no existe cura para la FTD, pero existen tratamientos que ayudan a aliviar los síntomas.

Las demencias frontotemporales son en su mayoría síndromes de aparición temprana relacionados con la degeneración lobular frontotemporal (DLFT), que se caracteriza por una pérdida neuronal progresiva que afecta predominantemente a los lóbulos frontales o temporales, y una pérdida típica de más del 70 % de las neuronas del huso. mientras que otros tipos de neuronas permanecen intactos. Los tres principales subtipos o síndromes variantes son una variante conductual (bvFTD), anteriormente conocida como enfermedad de Pick, y dos variantes de afasia primaria progresiva: la variante semántica (svPPA) y la variante no fluida (nfvPPA).). Dos subtipos distintos y raros de FTD son la enfermedad de inclusión de filamentos intermedios neuronales (NIFID) y la enfermedad de cuerpos de inclusión basófilos. Otros trastornos relacionados incluyen el síndrome corticobasal y la DFT con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), DFT-ELA, también llamada DFT-EMN.

Los signos y síntomas tienden a aparecer al final de la edad adulta, generalmente entre las edades de 45 y 65 años. Los hombres y las mujeres parecen verse afectados por igual. La DFT es el segundo tipo más prevalente de demencia de aparición temprana después de la enfermedad de Alzheimer. Considerados individualmente, cada uno de los subtipos es relativamente raro.

Las características de la FTD fueron descritas por primera vez por Arnold Pick entre 1892 y 1906. El nombre enfermedad de Pick fue acuñado en 1922. Este término ahora está reservado sólo para la variante conductual de la FTD que muestra la presencia de los cuerpos y células de Pick característicos descritos por primera vez por Alois Alzheimer en 1911.

Signos y síntomas

La demencia frontotemporal es un trastorno de aparición temprana que ocurre principalmente entre las edades de 45 y 65 años, pero puede comenzar antes y, en 20 a 25 % de los casos, su aparición es más tardía. Es la demencia de presentación temprana más común.

La Clasificación Internacional de Enfermedades reconoce que la enfermedad es causante de un trastorno que afecta aspectos mentales y conductuales del organismo humano. La disociación de la familia, el trastorno de compra compulsiva (oniomanía), las características vulgares del habla, los gritos, la incapacidad para controlar las emociones, el comportamiento, la personalidad y el temperamento son patrones de manifestación social característicos. Se informa que un inicio gradual y una progresión de cambios en el comportamiento o déficits del lenguaje comenzaron varios años antes de la presentación a un neurólogo.

Subtipos y trastornos relacionados

Los principales subtipos de demencia frontotemporal son la DFT variante conductual, la demencia semántica, la afasia progresiva no fluida y la DFT asociada con la esclerosis lateral amiotrófica (DFT-ELA). Dos subtipos raros distintos son la enfermedad de inclusión de filamentos intermedios neuronales y la enfermedad de cuerpos de inclusión basófilos. Los trastornos relacionados son el síndrome corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva.

Demencia frontotemporal variante conductual

La demencia frontotemporal variante del comportamiento (BvFTD, por sus siglas en inglés) se conocía anteriormente como enfermedad de Pick y es el tipo más común de FTD. La BvFTD se diagnostica cuatro veces más frecuentemente que las variantes de PPA. El comportamiento puede cambiar en BvFTD de dos maneras: puede convertirse en impulsivo y desinhibido, actuando de manera socialmente inaceptable; o puede volverse apático y apático. Alrededor del 12 al 13 % de las personas con vcDFT desarrollan una enfermedad de la neurona motora.

Los cuerpos Pick en la variante conductual de la DFT son cuerpos de inclusión esféricos que se encuentran en el citoplasma de las células afectadas. Consisten en fibrillas tau como componente principal junto con otros productos proteicos, como la ubiquitina y la tubulina.

Demencia semántica

La demencia semántica (SD) se caracteriza por la pérdida de la comprensión semántica, lo que resulta en una comprensión deficiente de las palabras. Sin embargo, el habla sigue siendo fluida y gramatical.

Afasia progresiva no fluida

La afasia progresiva sin fluidez (PNFA) se caracteriza por dificultades progresivas en la producción del habla.

Enfermedad de inclusión de filamentos intermedios neuronales

La enfermedad de inclusión de filamentos intermedios neuronales (NIFID, por sus siglas en inglés) es una variante rara y distinta. Los cuerpos de inclusión que están presentes en NIFID son citoplasmáticos y están formados por filamentos intermedios de tipo IV. NIFID tiene una edad temprana de aparición entre los 23 y los 56 años. Los síntomas pueden incluir cambios de comportamiento y de personalidad, deterioros cognitivos y de memoria, dificultades del lenguaje, debilidad motora y síntomas extrapiramidales. NIFID es una de las proteopatías FTLD-FUS. Las imágenes comúnmente muestran atrofia en la región frontotemporal y en parte del cuerpo estriado en los ganglios basales. Los estudios post mortem muestran una marcada reducción del núcleo caudado del cuerpo estriado; las circunvoluciones frontotemporales se estrechan, con surcos intermedios ensanchados y los ventrículos laterales están agrandados.

Enfermedad de cuerpos de inclusión basófilos

Otra variante rara de FTD, también una proteopatía FTLD-FUS, es la enfermedad de cuerpos de inclusión basófilos (BIBD).

Otras características

En etapas posteriores de la FTD, los fenotipos clínicos pueden superponerse. Las personas con FTD tienden a tener problemas con los atracones y las conductas compulsivas. Los hábitos alimentarios compulsivos a menudo se asocian con cambios en las preferencias alimentarias (antojos de más dulces, carbohidratos), comer objetos no comestibles y arrebatar comida a los demás. Hallazgos recientes de investigaciones estructurales por resonancia magnética han indicado que los cambios en la alimentación en la FTD están asociados con atrofia (emaciación) en la ínsula ventral derecha, el cuerpo estriado y la corteza orbitofrontal.

Las personas con FTD muestran marcadas deficiencias en el funcionamiento ejecutivo y la memoria de trabajo. La mayoría se vuelve incapaz de realizar habilidades que requieren una planificación o secuenciación compleja. Además de la disfunción cognitiva característica, a menudo se pueden provocar una serie de reflejos primitivos conocidos como signos de liberación frontal. Por lo general, el primero de estos signos de liberación frontal que aparece es el reflejo palmomental, que aparece relativamente temprano en el curso de la enfermedad, mientras que el reflejo de prensión palmar y el reflejo de enraizamiento aparecen tarde en el curso de la enfermedad.

En casos raros, la DFT puede ocurrir en personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad de la neurona motora. El pronóstico para las personas con ELA es peor cuando se combina con FTD, lo que acorta la supervivencia en aproximadamente un año.

Genética

Una mayor proporción de demencias frontotemporales parecen tener un componente familiar que otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Cada vez se identifican más mutaciones y variantes genéticas, lo que requiere una actualización constante de las influencias genéticas.

• Tau-positive frontotemporal dementia y parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) es causado por mutaciones en el gen MAPT en el cromosoma 17 que codifica la proteína tau. Se ha determinado que existe una relación directa entre el tipo de mutación tau y la neuropatología de mutaciones genéticas. Las mutaciones en la unión de piojos del exón 10 de tau conducen a la deposición selectiva de la tau repetitiva en neuronas y glia. El fenotipo patológico asociado a mutaciones en otros lugares de tau es menos predecible, ya que ambos típicos enredos neurofibrilares (consistente tanto de 3-repeat como de 4-repeat tau) y cuerpos de Pick (consistente de 3-repeat tau) han sido descritos. La presencia de depósitos de tau dentro de glia también es variable en familias con mutaciones fuera del exón 10. Esta enfermedad ahora está designada informalmente FTDP-17T. FTD muestra un enlace a la región del tau locus en el cromosoma 17, pero se cree que hay dos loci que conducen a la FTD dentro de las megabases uno del otro en el cromosoma 17. La única otra causa genética dominante autosómica conocida de FTLD-tau es una mutación hipomorfa en VCP que se asocia con una neuropatología única llamada tauopatía vacuolar.
• FTD causada por FTLD-TDP43 tiene numerosas causas genéticas. Algunos casos se deben a mutaciones en el gen GRN, también localizado en el cromosoma 17. Otros son causados por mutaciones hipofórficas del VCP, aunque estos pacientes presentan un cuadro complejo de proteinopatía multisistema que puede incluir esclerosis lateral amiotrófica, miopatía corporal de inclusión, enfermedad de Paget de hueso y FTD. La adición más reciente a la lista (a partir de 2019) fue una expansión repetitiva de hexanucleótido en intrón 1 de C9ORF72. Sólo uno o dos casos han sido reportados describiendo mutaciones TARDBP (el gen TDP-43) en una FTD clínicamente pura (FTD sin MND).
• Varios otros genes han estado vinculados a esta condición. Estos incluyen CYLD, OPTN, SQSTM1 y TBK1. Estos genes han sido implicados en la vía de la autofagia.
• Todavía no se ha informado de causas genéticas de la patología FUS en FTD.
• Principales alelos de TMEM106B Los SNP se han asociado con el riesgo de FTLD.

Patología

Hay tres subtipos histológicos principales que se encuentran en la autopsia: FTLD-tau, FTLD-TDP y FTLD-FUS. En casos raros, se encontró que los pacientes con FTD clínica tenían cambios consistentes con la enfermedad de Alzheimer en la autopsia. La atrofia cerebral más grave parece estar asociada con una variante conductual de la DFT y la degeneración corticobasal.

Con respecto a los defectos genéticos que se han encontrado, la expansión repetida en el gen C9orf72 se considera una contribución importante a la degeneración del lóbulo frontotemporal, aunque los defectos en los genes GRN y MAPT también están asociados con ella.

El daño del ADN y la reparación defectuosa de estos daños han estado ligados etiológicamente a diversas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la FTD.

Diagnosis

La FTD es tradicionalmente difícil de diagnosticar debido a la diversa naturaleza de los síntomas asociados. Los signos y síntomas se clasifican en tres grupos basados en las funciones afectadas de los lóbulos frontales y temporales: Estas son la variante conductual demencia frontotemporal, demencia semántica y afasia nofluente progresiva. Una superposición entre los síntomas puede ocurrir a medida que la enfermedad progresa y se disemina a través de las regiones del cerebro. Los análisis de resonancia magnética estructural a menudo revelan el lóbulo frontal y/o la atrofia del lóbulo temporal anterior, pero en casos tempranos el escaneo puede parecer normal. La atrofia puede ser bilateral o asimétrica. El registro de imágenes en diferentes puntos de tiempo (por ejemplo, un año aparte) puede mostrar evidencia de atrofia que de lo contrario (en puntos de tiempo individuales) puede ser reportado como normal. Muchos grupos de investigación han comenzado a utilizar técnicas como la espectroscopia de resonancia magnética, la imagen funcional y las mediciones de espesor cortical en un intento de ofrecer un diagnóstico anterior al paciente de FTD. Fluorina-18-fluorodeoxiglucosa tomografía de emisión positron (FDG-PET) explora clásicamente el hipometabolismo temporal frontal y/o anterior, que ayuda a diferenciar la enfermedad de Alzheimer. El escáner PET en la enfermedad de Alzheimer muestra clásicamente hipometabolismo biparietal. Los metaanálisis basados en métodos de imagen han demostrado que la demencia frontotemporal afecta principalmente a una red frontomedial discutida en el contexto de la cognición social o "teoría de la mente". Esto se ajusta totalmente a la idea de que, sobre la base de evidencia neuropsicológica cognitiva, la corteza prefrontal ventromedial es un gran locus de disfunción temprano en el curso de la variante conductual de la degeneración frontal. Los subtipos lingüísticos de la degeneración del lobo frontal (demencia semántica y afasia nofluente progresiva) pueden ser disociados regionalmente por enfoques de imagen in vivo.

La confusión entre Alzheimer y FTD es justificable debido a las similitudes entre sus síntomas iniciales. Los pacientes no tienen dificultades con el movimiento y otras tareas motoras. A medida que aparecen los síntomas de la FTD, es difícil diferenciar entre un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer y FTD. Existen claras diferencias en los síntomas conductuales y emocionales de las dos demencias, en particular, el embotamiento de las emociones que se observa en los pacientes con FTD. En las primeras etapas de la FTD, la ansiedad y la depresión son comunes, lo que puede dar lugar a un diagnóstico ambiguo. Sin embargo, con el tiempo, estas ambigüedades se desvanecen a medida que la demencia progresa y comienzan a aparecer síntomas definitorios de apatía, exclusivos de la FTD.

Estudios recientes realizados durante varios años han desarrollado nuevos criterios para el diagnóstico de la demencia frontotemporal variante conductual (bvFTD). El diagnóstico confirmatorio se realiza mediante una biopsia cerebral, pero se pueden utilizar otras pruebas como ayuda, como resonancia magnética, EEG, tomografía computarizada y examen físico e historia clínica. Se han identificado seis características clínicas distintas como síntomas de bvFTD.

1. Desinhibición
2. Apatía / Inercia
3. Pérdida de la simpatía / Empatía
4. Comportamientos perseverativos / compulsivos
5. Hiperalidad
6. Perfil neuropsicológico

De las seis características, tres deben estar presentes en un paciente para diagnosticar uno con posible bvFTD. Al igual que en la DFT estándar, el diagnóstico primario surge de ensayos clínicos que identifican los síntomas asociados, en lugar de estudios de imagen. Los criterios anteriores se utilizan para distinguir la bvFTD de trastornos como el Alzheimer y otras causas de demencia. Además, los nuevos criterios permiten una jerarquía diagnóstica que distingue la bvFTD posible, probable y definitiva en función del número de síntomas presentes.

Un estudio de 2021, dirigido por investigadores de la Universidad de Pensilvania, determinó que el uso de biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) de placas patológicas de amiloide, ovillos y neurodegeneración (llamados colectivamente ATN) puede ser útil para diagnosticar la FTD.

Pruebas neuropsicológicas

La progresión de la degeneración causada por bvFTD puede seguir un curso predecible. La degeneración comienza en la corteza orbitofrontal y en aspectos mediales como la corteza ventromedial. En etapas posteriores, expande gradualmente su área hacia la corteza dorsolateral y el lóbulo temporal. Por tanto, la detección de la disfunción de la corteza orbitofrontal y la corteza ventromedial es importante en la detección de la DFT vc en estadio temprano. Como se indicó anteriormente, puede ocurrir un cambio de comportamiento antes de que aparezca cualquier atrofia en el cerebro en el curso de la enfermedad. Debido a esto, el escaneo de imágenes como la resonancia magnética puede ser insensible a la degeneración temprana y es difícil detectar la bvFTD en etapa temprana.

En neuropsicología, existe un interés creciente en el uso de pruebas neuropsicológicas como la prueba de juego de Iowa o la prueba de reconocimiento de pasos en falso como una alternativa a las imágenes para el diagnóstico de bvFTD. Se sabe que tanto la prueba de juego de Iowa como la prueba de paso en falso son sensibles a la disfunción de la corteza orbitofrontal.

La prueba de reconocimiento de pasos en falso está destinada a medir la capacidad de uno para detectar tipos de errores sociales (accidentalmente hacer una declaración o una acción que ofende a otros). Se sugiere que las personas con disfunción de la corteza orbitofrontal muestran una tendencia a cometer errores sociales debido a un déficit en el autocontrol. El autocontrol es la capacidad de las personas de evaluar su comportamiento para asegurarse de que sea apropiado en situaciones particulares. El deterioro del autocontrol conduce a una falta de señales de emociones sociales. Las emociones sociales como la vergüenza son importantes porque le indican al individuo que adapte el comportamiento social de manera adecuada para mantener las relaciones con los demás. Aunque los pacientes con daños en la OFC conservan intacto el conocimiento de las normas sociales, no logran aplicarlo al comportamiento real porque no logran generar emociones sociales que promuevan el comportamiento social adaptativo.

La otra prueba, la tarea de juego de Iowa, es una prueba psicológica destinada a simular la toma de decisiones en la vida real. El concepto subyacente de esta prueba es la hipótesis del marcador somático. Esta hipótesis sostiene que cuando las personas tienen que tomar decisiones complejas e inciertas, emplean procesos tanto cognitivos como emocionales para evaluar los valores de las opciones disponibles para ellos. Cada vez que una persona toma una decisión, tanto las señales fisiológicas como la emoción evocada (marcador somático) se asocian con sus resultados y se acumulan como experiencia. Las personas tienden a elegir la opción que podría producir el resultado reforzado con estímulos positivos, por lo que sesga la toma de decisiones hacia ciertos comportamientos y se evitan otros. Se cree que los marcadores somáticos se procesan en la corteza orbitofrontal.

Los síntomas observados en la bvFTD son causados por una disfunción de la corteza orbitofrontal, por lo que estas dos pruebas neuropsicológicas podrían ser útiles para detectar la bvFTD en etapa temprana. Sin embargo, como los procesos de autocontrol y de marcadores somáticos son tan complejos, es probable que involucren otras regiones del cerebro. Por tanto, las pruebas neuropsicológicas son sensibles a la disfunción de la corteza orbitofrontal, pero no específicas de ella. La debilidad de estas pruebas es que no necesariamente muestran una disfunción de la corteza orbitofrontal.

Para resolver este problema, algunos investigadores combinaron pruebas neuropsicológicas que detectan la disfunción de la corteza orbitofrontal en una sola, de modo que aumenta su especificidad para la degeneración del lóbulo frontal, con el fin de detectar la bvFTD en etapa temprana. Inventaron la Batería de Cognición Social y Ejecutiva que consta de cinco pruebas neuropsicológicas:

• Prueba Faux Pas
• Tareas del hotel
• Tareas de juego de Iowa
• La mente en los ojos
• múltiples tareas de Errands

El resultado ha demostrado que esta prueba combinada es más sensible para detectar los déficits en la DFT vc temprana.

Gestión

Actualmente, no existe cura para la FTD. Hay tratamientos disponibles para controlar los síntomas conductuales. La desinhibición y las conductas compulsivas pueden controlarse mediante inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Aunque el Alzheimer y la FTD comparten ciertos síntomas, no pueden tratarse con los mismos agentes farmacológicos porque los sistemas colinérgicos no se ven afectados en la FTD.

Debido a que la FTD a menudo ocurre en adultos relativamente más jóvenes (es decir, entre 40 y 50 años), puede afectar gravemente a las familias. Los pacientes a menudo todavía tienen niños viviendo en el hogar.

Pronóstico

Los síntomas de la demencia frontotemporal progresan a un ritmo rápido y constante. Los pacientes con la enfermedad pueden sobrevivir entre 2 y 20 años. Con el tiempo, los pacientes necesitarán atención las 24 horas para su funcionamiento diario.

Las fugas de líquido cefalorraquídeo son una causa conocida de demencia frontotemporal reversible.

Historia

Las características de la FTD fueron descritas por primera vez por el psiquiatra checo Arnold Pick entre 1892 y 1906. El nombre enfermedad de Pick fue acuñado en 1922. Este término ahora está reservado sólo para la variante conductual de la FTD. que muestra la presencia de los característicos cuerpos y células de Pick, que fueron descritos por primera vez por Alois Alzheimer en 1911.

En 1989, Snowden sugirió el término "demencia semántica" describir al paciente con atrofia y afasia temporal izquierda predominante que describió Pick. Los primeros criterios de investigación para DFT, "Criterios clínicos y neuropatológicos para la demencia frontotemporal. The Lund and Manchester Groups", se desarrolló en 1994. Los criterios de diagnóstico clínico fueron revisados a fines de la década de 1990, cuando el espectro de DFT se dividió en una variante conductual, una variante de afasia no fluida y una variante de demencia semántica. La revisión más reciente de los criterios de investigación clínica fue realizada por el Consorcio Internacional de Criterios FTD de Variantes de Comportamiento (FTDC) en 2011.

Casos destacados

Las personas a las que se les ha diagnosticado FTD (a menudo denominada enfermedad de Pick en los casos de la variante conductual) incluyen:

• John Berry (1963–2016), American hardcore punk músico y miembro fundador de los Beastie Boys
• Clancy Blair (nacido en 1960), psicóloga de desarrollo estadounidense y profesor
• Don Cardwell (1935–2008), lanzador de béisbol de la liga mayor
• Charmian Carr (1942–2016), que jugó Liesl, desde el Sonido de la música, nacido Charmian Anne Farnon
• Jerry Corbetta (1947–2016), frontman, organista y teclista de la banda americana de rock psicodélico Sugarloaf
• Ted Darling (1935-1996), Buffalo Sabres televisivo
• Robert W. Floyd (1936–2001), informático científico
• Colleen Howe (1933-2009), agente deportivo y gerente del equipo de hockey, conocido como "Sr. Hockey"
• Kazi Nazrul Islam (1899-1976) poeta nacional de Bangladesh
• Terry Jones (1942-2020), Welsh comedian (Monty Python) y director
• Ralph Klein (1942–2013), ex premier de Alberta, Canadá
• Kevin Moore (1958–2013), futbolista inglés
• Ernie Moss (1949-2021), futbolista inglés
• Nic Potter (1951–2013), bajista británico para Van der Graaf Generator
• Christina Ramberg (1946–1995), pintor estadounidense asociado con los Imágenes de Chicago
• David Rumelhart (1942–2011), psicólogo cognitivo americano
• Sir Nicholas Wall (1945-2017), juez inglés
• Bruce Willis (nacido 1955), actor americano
• Mark Wirtz (1943–2020), músico pop, compositor y productor