Deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa
La metilmalonil-CoA mutasa es una apoenzima homodímera mitocondrial (EC. 5.4.99.2) que se centra en la catálisis de metilmalonil CoA a succinil CoA. Para funcionar, la enzima se une a la adenosilcobalamina, un derivado hormonal de la vitamina B12. La deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa está causada por un defecto genético en el gen MUT responsable de codificar la enzima. La deficiencia de esta enzima representa el 60% de los casos de acidemia metilmalónica.
Síntomas
Las personas con deficiencia de metilmalonil CoA mutasa presentan muchos síntomas similares a otras enfermedades que implican errores congénitos del metabolismo.
Los bebés recién nacidos experimentan vómitos, acidosis, hiperamonemia, hepatomegalia (hígados agrandados), hiperglicinemia (niveles altos de glicina) e hipoglucemia (niveles bajos de azúcar en la sangre). Posteriormente pueden presentarse casos de trombocitopenia y neutropenia.
En algunos casos, las discapacidades intelectuales y del desarrollo, como el autismo, se observaron con mayor frecuencia en poblaciones con deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa.
Causas
Aunque la acidemia metilmalónica tiene una variedad de causas, tanto genéticas como dietéticas, la deficiencia de metilmalonilo CoA mutase es un trastorno genético recesivo autosómico. Los pacientes con deficiencia tienen una lesión genética completa, designada como mut0 o una mutación parcial en la forma de un cambio de marco designado como mut-. Este cambio de marco afecta el plegado de la enzima que hace que su dominio vinculante sea menos eficaz. Los pacientes con eliminación completa tienen una inactivación de mutación de metilmalonilo CoA y presentan los síntomas más graves de la deficiencia, mientras que los pacientes con mutaciones parciales tienen una amplia gama de síntomas. Se han descubierto más de 49 mutaciones diferentes para el gen MUT, pero sólo dos aparecen en cualquier frecuencia discernible.
Actividad enzimática
La metilmalonil-CoA mutasa cataliza la isomerización de metilmalonil-CoA a succinil-CoA y utiliza un grupo protésico derivado de B12, la adenosilcobalamina, para lograr esta transferencia. La enzima es un homodímero, ubicado en la matriz mitocondrial. La enzima tiene 750 aminoácidos de longitud, con una región de unión a ligando metálico para unirse a la región de cobalto de la adenosilcobalamina.
La enzima actúa escindiendo el enlace adenosilcobalamina C-Co(III), dando a los átomos de carbono y cobalto (III) un electrón cada uno. El cobalto entonces fluctúa entre sus dos estados de oxidación: Co(II) y Co(III). De esta forma la adenosilcobalamina actúa como un generador reversible de radicales libres. Por lo tanto, el cobalto devuelve un electrón a la cadena principal de metilmalonil-CoA para transferir el grupo coenzima A.
Actividad metabólica
La metilmalonil-CoA mutasa es esencial para las vías de degradación de muchas moléculas, incluidos aminoácidos y ácidos grasos de cadena impar. La metilmalonil-CoA mutasa vincula el subproducto de degradación de propionil-CoA de estas macromoléculas al ciclo del ácido tricarboxílico.
Para el metabolismo de los aminoácidos, la metilmalonil-CoA mutasa actúa en las vías de degradación de la isoleucina, treonina, valina y metionina. Estos aminoácidos se degradan en propanoil-CoA que luego se degrada aún más en (S)-metilmalonil-CoA. Este sustrato debe ser metabolizado aún más por una enzima muy similar, la metilmalonil-CoA epimerasa, que convierte la forma (S) de metilmalonil-CoA en la forma (R). Éste finalmente se transforma utilizando metilmalonil-CoA mutasa. La L-metionina también se metaboliza a través de una supervía más larga (ver Figura 2). Después de la transformación en L-homocisteína, se combina con L-serina para producir L-cistationa, que es hidrolizada por la cistationa gamma liasa para crear 2-oxobutanoato. Este sustrato se transforma en propionil-CoA y sufre el mismo metabolismo descrito previamente para el propionil-CoA.
La supervía del colesterol sigue la degradación del colesterol hasta varios sustratos; sin embargo, solo un par de estas moléculas biotransformadas ven el propionil-CoA como un subproducto. La conversión de 3,24-dioxocolest-4-en-26-oil-CoA en 2-oxocol-4-en-24-oil-CoA provoca la liberación de una molécula de propionil-CoA. Además, la conversión de 3-oxo-23,24-bisnorchol-4-en-17-ol-22-oil-CoA en androst-4-eno-3,17-diona libera una molécula de propionil-CoA. Finalmente, la degradación del (S)-4-hidroxi-2-oxohexanoato a piruvato y propanal, a su vez, libera un sustrato de propionil-CoA después de que se convierte el propanal. Todos estos sustratos de propionil-CoA se convierten en succinil-CoA siguiendo la vía del metilmalonilo. Para el metabolismo de los aminoácidos, la metilmalonil-CoA mutasa actúa en las vías de degradación de la isoleucina, treonina, valina y metionina. Estos aminoácidos se degradan en propanoil-CoA que luego se degrada aún más en (S)-metilmalonil-CoA. Este sustrato debe ser metabolizado aún más por una enzima muy similar, la metilmalonil-CoA epimerasa, que convierte la forma (S) de metilmalonil-CoA en la forma (R). Éste finalmente se transforma utilizando metilmalonil-CoA mutasa. La L-metionina también se metaboliza a través de una supervía más larga (ver Figura 2). Después de la transformación en L-homocisteína, se combina con L-serina para producir L-cistationa, que es hidrolizada por la cistationa gamma liasa para crear 2-oxobutanoato. Este sustrato se transforma en propanoil-CoA y sufre el mismo metabolismo descrito previamente para el propanoil-CoA.
Los ácidos grasos de cadena impar también se metabolizan a través de la vía del metilmalonilo. La degradación de los ácidos grasos de cadena impar libera acetil-CoA y propionil-CoA. Luego, el propionil-CoA se convierte en succinil-CoA, y tanto el succinil-CoA como el propionil-CoA se intercalan en el ciclo del ácido tricarboxílico para continuar la producción de reductor.
Patología metabólica
El producto final de la actividad de la metilmalonil-CoA mutasa es la succinil-CoA, que es un sustrato del ciclo del ácido tricarboxílico. Un efecto secundario del exceso de metilmalonil-CoA es la interrupción de las enzimas responsables de otras transformaciones anteriores en el metabolismo de propionil-CoA, lo que también conduce a acidemia propanoica. El exceso de metilmalonil-CoA provoca estrés oxidativo al inhibir la vía de metilación y la formación de glutatión, que depende de esa vía. Esto altera la biosíntesis de mielina, urea y glucosa. Específicamente, el exceso de metilmalonil-CoA genera estrés oxidativo en las enzimas mitocondriales involucradas en el ciclo de la urea (como la carbamoil-fosfato sintasa dependiente de amoníaco o CPS1) e inhibe su mecanismo de acción. La combinación de una síntesis inhibida de urea y un metabolismo deficiente de las proteínas, así como un ciclo del ácido tricarboxílico débilmente reabastecido, contribuyen a los síntomas de la acidemia metilmalónica.
Diagnóstico
Se pueden realizar varias pruebas para descubrir la disfunción de la metilmalonil-CoA mutasa. Para determinar la deficiencia se pueden realizar pruebas de amoníaco, hemograma, tomografía computarizada, resonancia magnética, niveles de electrolitos, pruebas genéticas, análisis de sangre con ácido metilmalónico y pruebas de aminoácidos en plasma sanguíneo.
Tratamiento
No existe ningún tratamiento para la lesión completa del gen mut0, aunque varios tratamientos pueden ayudar a quienes tienen una disfunción genética leve. Los trasplantes de hígado y riñón y una dieta baja en proteínas ayudan a regular los efectos de las enfermedades.
Pronóstico
La mortalidad infantil es alta para los pacientes diagnosticados con inicio temprano; la mortalidad puede ocurrir en menos de dos meses, mientras que los niños diagnosticados con síndrome de aparición tardía parecen tener tasas de supervivencia más altas. Los pacientes con una lesión completa de mut0 no sólo tienen el peor resultado de aquellos con deficiencia de metilaonil-CoA mutasa, sino también de todos los individuos con cualquier forma de acidemia metilmalónica.