Deficiencia de la hormona del crecimiento

Deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD), o deficiencia de la hormona del crecimiento humano, es una afección médica resultante de una cantidad insuficiente de hormona del crecimiento (GH). Generalmente el síntoma más notable es que un individuo alcanza una altura baja. Los recién nacidos también pueden presentar niveles bajos de azúcar en sangre o un tamaño de pene pequeño. En los adultos puede haber disminución de la masa muscular, niveles altos de colesterol o mala densidad ósea.

La GHD puede estar presente al nacer o desarrollarse más adelante en la vida. Las causas pueden incluir genética, traumatismos, infecciones, tumores o radioterapia. Los genes que pueden estar involucrados incluyen GH1, GHRHR o BTK. En un tercio de los casos no hay causa aparente. El mecanismo subyacente generalmente implica problemas con la glándula pituitaria. Algunos casos se asocian con una falta de otras hormonas pituitarias, en cuyo caso se conoce como deficiencia combinada de hormonas pituitarias. El diagnóstico implica análisis de sangre para medir los niveles de la hormona del crecimiento.

El tratamiento consiste en el reemplazo de la hormona del crecimiento utilizando hormona de crecimiento humana sintética. La frecuencia de la afección no está clara. La mayoría de los casos se observan inicialmente en niños. Se estima que las formas genéticas de esta enfermedad afectan aproximadamente a 1 de cada 7.000 personas. La mayoría de los tipos ocurren por igual en hombres y mujeres, aunque los hombres son diagnosticados con mayor frecuencia.

Signos y síntomas

Niño

La deficiencia prenatal grave de GH, como ocurre en el hipopituitarismo congénito, tiene poco efecto sobre el crecimiento fetal. Sin embargo, la deficiencia prenatal y congénita puede reducir el tamaño del pene de un hombre, especialmente cuando las gonadotropinas también son deficientes. Además del micropene en los hombres, las consecuencias adicionales de una deficiencia grave en los primeros días de vida pueden incluir hipoglucemia e ictericia exagerada (hiperbilirrubinemia tanto directa como indirecta).

Incluso la deficiencia congénita de GH no suele afectar el crecimiento en longitud hasta después de los primeros meses de vida. Desde finales del primer año hasta mediados de la adolescencia, el crecimiento deficiente y/o la falta de peso son el sello distintivo de la deficiencia de GH en la infancia. El crecimiento no se ve tan gravemente afectado en la deficiencia de GH como en el hipotiroidismo no tratado, pero lo típico es un crecimiento a aproximadamente la mitad de la velocidad habitual para la edad. Suele ir acompañado de un retraso en la maduración física, de modo que la maduración ósea y la pubertad pueden retrasarse varios años. Cuando la deficiencia grave de GH está presente desde el nacimiento y nunca se trata, la altura adulta puede ser tan baja como 48 a 65 pulgadas (122 a 165 cm).

La deficiencia grave de GH en la primera infancia también provoca un desarrollo muscular más lento, por lo que se pueden retrasar los hitos motores gruesos como pararse, caminar y saltar. La composición corporal (es decir, las cantidades relativas de hueso, músculo y grasa) se ve afectada en muchos niños con deficiencia grave, de modo que la gordura leve a moderada es común (aunque la deficiencia de GH por sí sola rara vez causa obesidad grave). Algunos niños con deficiencia grave de GH tienen rasgos faciales de querubín reconocibles caracterizados por hipoplasia maxilar y prominencia de la frente.

Otros efectos secundarios en los niños incluyen crecimiento escaso del cabello y recesión frontal, y a veces también se presentan pili torti y tricorrexis nodosa.

Adultos

Los efectos reconocidos incluyen:

• Aumento de 5-alfa-reductasa
• Globulina de unión hormonal sexual reducida (SHBG)
• Masa muscular reducida y fuerza
• La calidez en los hombres
• Masa ósea reducida y osteoporosis (Decreciente densidad ósea)
• Reducción de la energía
• Concentración deficiente y pérdida de memoria
• Aumento de la grasa corporal, especialmente en la cintura
• Anormalidades lipídicas, especialmente el colesterol LDL elevado
• Aumento de niveles de inhibidor de activación de fibrinogen y plasminogen
• Disfunción cardiaca, incluyendo un medio íntimo engrosado
• Falta de bienestar
• Depresión y ansiedad
• Aislamiento social
• Síndrome de fibromialgia
• Disfunción neuromuscular
• Adiposidad central
• Menor masa muscular
• Resistencia a la insulina
• Atherogenesis acelerado
• Estado protrombótico
• Disminución del sudor y la termoregulación.

Causas

La deficiencia de la hormona del crecimiento en la infancia comúnmente no tiene una causa identificable (idiopática), y la GHD que aparece en la edad adulta comúnmente se debe a tumores hipofisarios y su tratamiento o a la irradiación craneal. Una lista más completa de causas incluye:

• mutaciones de genes específicos (por ejemplo, GHR, GH1)
• enfermedades congénitas como el síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner o deficiencia de genes homeobox de corta duración
• malformaciones congénitas que implican la pituitaria (por ejemplo, displasia septo-optica, ectopia pituitaria posterior)
• Enfermedad renal crónica
• tumores intracraneales en o cerca de la sella turcica, especialmente craniofarryngioma
• daño a la pituitaria de la radioterapia a la cabeza (por ejemplo, para la leucemia o tumores cerebrales), de la cirugía, del trauma o de la enfermedad intracraneal (por ejemplo, hidrocefalia)
• inflamación autoinmune (hipophysitis)
• infarto isquémico o hemorrágico de baja presión arterial (síndrome de Sheehan) o hemorragia apoplejía pituitaria

Existe una variedad de enfermedades raras que se asemejan a la deficiencia de GH, incluyendo el retraso en el crecimiento infantil, la apariencia facial, el retraso en la edad ósea y los niveles bajos del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). Sin embargo, las pruebas de GH arrojan niveles normales o altos de GH en la sangre, lo que demuestra que el problema no se debe a una deficiencia de GH sino a una sensibilidad reducida a su acción. La insensibilidad a la GH se denomina tradicionalmente enanismo de Laron, pero en los últimos 15 años se han identificado muchos tipos diferentes de resistencia a la GH, que implican principalmente mutaciones de la proteína o de los receptores de unión a la GH.

La deficiencia familiar aislada de la hormona del crecimiento (IGHD) se puede heredar como una característica autosómica recesiva (tipo I), autosómica dominante (tipo II) o ligada al cromosoma X (tipo III).

Fisiopatología

A medida que un adulto envejece, es normal que la pituitaria produzca cantidades cada vez menores de GH y muchas otras hormonas, en particular los esteroides sexuales. Por lo tanto, los médicos distinguen entre la reducción natural de los niveles de GH que se produce con la edad y los niveles mucho más bajos de la hormona "verdadera" que se produce con la edad. deficiencia. Esta deficiencia casi siempre tiene una causa identificable, y la GHD de aparición en la edad adulta sin una causa definible ("deficiencia idiopática de GH") es extremadamente rara. La GH funciona en la edad adulta para mantener la masa y la fuerza muscular y ósea, y tiene efectos poco conocidos sobre la cognición y el estado de ánimo.

Diagnóstico

Aunque la GH se puede medir fácilmente en una muestra de sangre, las pruebas de deficiencia de GH se ven limitadas por el hecho de que los niveles son casi indetectables durante la mayor parte del día. Esto hace que la simple medición de GH en una sola muestra de sangre sea inútil para detectar una deficiencia. Por lo tanto, los médicos utilizan una combinación de criterios directos e indirectos para evaluar la GHD, que incluyen:

• Criterios autológicos (definidos por mediciones corporales)
• Criterios hormonales indirectos (niveles IIGF de una sola muestra de sangre)
• Criterios hormonales directos (medición de GH en múltiples muestras de sangre para determinar patrones secretos o respuestas a pruebas provocativas), en particular:
  • Frecuencia y amplitud subnormales de picos secretores de GH cuando se muestra durante varias horas
  • Secreción GH subnormal en respuesta a al menos dos estímulos provocativos
  • Aumento de los niveles de IGF1 después de unos días de tratamiento de GH
• Response to GH treatment
• Evidencia corroborativa de disfunción pituitaria

"Pruebas provocativas" implican administrar una dosis de un agente que normalmente provocará que la pituitaria libere una ráfaga de hormona del crecimiento. Se establece una vía intravenosa, se administra el agente y se extraen pequeñas cantidades de sangre a intervalos de 15 minutos durante la hora siguiente para determinar si se provocó un aumento de GH. Los agentes que se han utilizado clínicamente para estimular y evaluar la secreción de GH son arginina, levodopa, clonidina, epinefrina y propranolol, glucagón e insulina. Se ha demostrado que una prueba de tolerancia a la insulina es reproducible, independiente de la edad y capaz de distinguir entre GHD y adultos normales, por lo que es la prueba de elección.

La deficiencia grave de GH en la infancia tiene además las siguientes características mensurables:

• Estatura proporcional muy por debajo que se espera para las alturas familiares, aunque esta característica no puede estar presente en el caso de deficiencia de HG vinculada con la familia
• Velocidad de crecimiento inferior a normal
• maduración física retrasada
• Edad ósea tardía
• Niveles bajos de IGF1, IGF2, IGF proteína vinculante 3
• Aumento de la velocidad de crecimiento después de unos meses de tratamiento de GH

En la niñez y la edad adulta, el médico que realiza el diagnóstico buscará estas características acompañadas de evidencia corroborativa de hipopituitarismo, como deficiencia de otras hormonas pituitarias, una pituitaria estructuralmente anormal o antecedentes de daño a la pituitaria. Esto confirmaría el diagnóstico; en ausencia de patología hipofisaria, se requerirían pruebas adicionales.

Clasificación

La deficiencia de la hormona del crecimiento puede ser congénita o adquirida en la niñez o en la vida adulta. Puede ser parcial o completo. Suele ser permanente, pero a veces transitorio. Puede ser una deficiencia aislada o ocurrir en asociación con deficiencias de otras hormonas pituitarias.

El término hipopituitarismo a menudo se usa indistintamente con deficiencia de GH, pero más a menudo denota deficiencia de GH más deficiencia de al menos otra hormona de la hipófisis anterior. Cuando la deficiencia de GH (por lo general con otras deficiencias de la hipófisis anterior) se asocia con una deficiencia de hormonas de la hipófisis posterior (por lo general, diabetes insípida), la afección se denomina panhipopituitarismo.

Tratamiento

La deficiencia de GH se trata reemplazando la GH con inyecciones diarias debajo de la piel o en el músculo. Hasta 1985, la hormona del crecimiento para el tratamiento se obtenía mediante extracción de glándulas pituitarias humanas extraídas en la autopsia. Desde 1985, la hormona del crecimiento humano recombinante (rHGH) es una forma recombinante de GH humana producida por bacterias genéticamente modificadas, fabricadas mediante tecnología de ADN recombinante. Tanto en niños como en adultos, los costos del tratamiento en términos de dinero, esfuerzo e impacto en la vida diaria son sustanciales.

Niño

El tratamiento de GH no se recomienda para los niños que no están creciendo a pesar de tener niveles normales de hormona de crecimiento, y en el Reino Unido no está autorizado para este uso. Los niños que requieren tratamiento suelen recibir inyecciones diarias de hormona de crecimiento. La mayoría de los endocrinólogos pediátricos vigilan el crecimiento y ajustan la dosis cada 3-6 meses y muchas de estas visitas incluyen análisis de sangre y radiografías. El tratamiento generalmente se extiende mientras el niño está creciendo, y la continuación de toda la vida puede recomendarse para los más deficientes. Las jeringas de insulina casi indoloras, los inyectores de plumas o un sistema de entrega sin aguja reducen el malestar. Los sitios de inyección incluyen biceps, muslo, nalgas y estómago. Los sitios de inyección deben rotarse diariamente para evitar la lipoatrofia. El tratamiento es caro, costando tanto como US$10.000 a $40.000 al año en los EE.UU..

Adultos

La suplementación con GH no se recomienda médicamente para la disminución fisiológica relacionada con la edad en la secreción de GH/IGF. Puede ser apropiado en casos de deficiencia diagnosticada que se inicia en la edad adulta, donde se administra una dosis semanal de aproximadamente el 25% de la que se administra a los niños. Nuevamente se requieren dosis más bajas en los ancianos para reducir la incidencia de efectos secundarios y mantener niveles normales de IGF-1 dependientes de la edad.

En muchos países, incluido el Reino Unido, la opinión mayoritaria entre los endocrinólogos es que el hecho de que el tratamiento no proporcione beneficios demostrables y mensurables en términos de resultados significa que el tratamiento no se recomienda para todos los adultos con GHD grave, y las directrices nacionales en el El Reino Unido, según lo establecido por NICE, sugiere tres criterios que deben cumplirse para que el tratamiento esté indicado:

1. Deficiencia severa de GH, definida como una respuesta máxima de GH de <9mU/litre durante una prueba de tolerancia a la insulina
2. Perceived impairment of quality of life, as assessed by questionnaire
3. Ya se tratan para otros trastornos hormonales pituitarios

Cuando se indica el tratamiento, la duración depende de la indicación.

El costo del tratamiento de adultos en el Reino Unido es de 3000-4000 GBP al año.

Efectos secundarios

• Dolores de cabeza
• Dolor articular y dolor muscular
• Retención fluida y síndrome del túnel carpiano
• Hipertensión leve
• Problemas visuales
• Nausea y vómitos
• Paraesthesiae
• Formación de anticuerpos
• Reacciones en el sitio de inyección
• Raramente, hipertensión intracraneal benigna.

Pronóstico

Niño

Cuando se trata con GH, un niño con una deficiencia grave comenzará a crecer más rápido en unos meses. En el primer año de tratamiento, la tasa de crecimiento puede aumentar de la mitad de rápido que crecen otros niños al doble de rápido (p. ej., de 1 pulgada por año a 4 pulgadas, o de 2,5 cm a 10). El crecimiento suele disminuir en los años siguientes, pero generalmente permanece por encima de lo normal, de modo que al cabo de varios años un niño que se había quedado muy atrás en su altura puede crecer hasta alcanzar el rango de altura normal. Se puede reducir el exceso de tejido adiposo.

Adultos

El tratamiento con GH puede conferir una serie de beneficios mensurables a los adultos con una deficiencia grave de GH, como mayor energía y fuerza, y una mejor densidad ósea. La masa muscular puede aumentar a expensas del tejido adiposo. Aunque se ha demostrado que los adultos con hipopituitarismo tienen una esperanza de vida reducida y una tasa de mortalidad cardiovascular de más del doble que los controles, no se ha demostrado que el tratamiento mejore la mortalidad, aunque los niveles de lípidos en sangre sí mejoran. De manera similar, aunque las mediciones de la densidad ósea mejoran con el tratamiento, no se ha demostrado que mejoren las tasas de fracturas.

Los efectos sobre la calidad de vida no son probados, con una serie de estudios que determinan que los adultos con TDAH tenían indicadores casi normales de QoL en la base de referencia (dando poco margen para mejorar), y muchos utilizan estrategias de dosificación obsoletas. Sin embargo, puede ser que los adultos con QoL pobre al comienzo del tratamiento se beneficien.

Epidemiología

La incidencia de GHD idiopática en bebés es aproximadamente 1 de cada 3800 nacidos vivos, y las tasas en niños mayores están aumentando a medida que más niños sobreviven a cánceres infantiles tratados con radioterapia, aunque es difícil obtener tasas exactas. La incidencia de GHD genuina que aparece en la edad adulta, normalmente debida a tumores hipofisarios, se estima en 10 por millón.

Historia

Al igual que muchos otros términos médicos del siglo XIX que perdieron su significado preciso a medida que ganaron popularidad, "enano" como término para alguien con baja estatura proporcional severa adquirió connotaciones peyorativas y ya no se usa en un contexto médico.

Figuras destacadas de la cultura pop moderna con deficiencia de la hormona del crecimiento incluyen al actor y comediante Andy Milonakis, que tiene la apariencia y la voz de un adolescente a pesar de tener unos 40 años. Al futbolista argentino Lionel Messi le diagnosticaron a los 10 años una deficiencia de la hormona del crecimiento y posteriormente fue tratado. La estrella de telerrealidad de TLC, Shauna Rae, se vio afectada por una deficiencia de la hormona del crecimiento de causa médica como resultado del tratamiento del cáncer de glioblastoma infantil. A la actriz ganadora del Oscar Linda Hunt le diagnosticaron esta afección cuando era adolescente.