Las deficiencias cerebrales de creatina (CCD) son un pequeño grupo de trastornos hereditarios que resultan de defectos en la biosíntesis y el transporte de creatina. Los tejidos comúnmente afectados incluyen el cerebro y los músculos. Existen tres CCD distintas. La más común es el defecto del transportador de creatina (CTD), un trastorno ligado al cromosoma X causado por variantes patogénicas en el transportador de creatina SLC6A8. Los principales síntomas del CTD son discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo, causados por la falta de creatina en el cerebro debido al transportador defectuoso. También existen dos defectos enzimáticos de la biosíntesis de creatina: la deficiencia de arginina:glicina amidinotransferasa (deficiencia de AGAT), causada por variantes en el gen GATM, y la deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa (deficiencia de GAMT), causada por variantes en el gen GAMT. Estos dos defectos enzimáticos se heredan de forma autosómica recesiva.
La creatina se sintetiza principalmente en el riñón y el hígado mediante un proceso enzimático de dos pasos. En el primer paso, la glicina y la arginina se combinan mediante la arginina:glicina amidinotransferasa (AGAT) para formar guanidinoacetato. Este paso también produce ornitina. La creatina es producida por la enzima guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT). Tras su producción en el hígado y los riñones, la creatina se transporta a órganos y tejidos con alta demanda energética, principalmente el cerebro y el músculo esquelético. Además de la producción endógena, la creatina puede obtenerse de la dieta o mediante suplementos. La deficiencia de ornitina aminotransferasa puede causar una deficiencia secundaria de creatina; sin embargo, no produce una deficiencia cerebral de creatina.Depiction of normal creatine production pathway (top), creatine production in AGAT deficiencia, creatine production in GAMT deficiencia, creatine production in creatine transportr deficiencia (bottom)
Signos y síntomas
Los hallazgos clínicos en los tres trastornos de la conductancia crónica (TCC) se deben a la disminución de los niveles de creatina en los tejidos que la requieren. En las personas afectadas por los tres trastornos, existe una ausencia casi total de creatina y fosfocreatina en el cerebro. Los dos tejidos con mayor demanda de creatina son el cerebro y el músculo esquelético. Los hallazgos musculares suelen incluir debilidad y disminución de la resistencia. Otros hallazgos clínicos incluyen convulsiones, discapacidad intelectual y retraso del desarrollo. La mayoría de las personas afectadas presentan una apariencia normal al nacer, y los hallazgos clínicos se manifiestan durante el primer año de vida y progresan.
Patogenesis
La creatina se sintetiza principalmente en el hígado y los riñones mediante un proceso enzimático de dos pasos, con las enzimas AGAT y GAMT. Los defectos en cualquiera de estas dos enzimas pueden causar una CCD. Para atravesar la barrera hematoencefálica, la creatina requiere un transportador especializado, codificado por SLC6A8. Un defecto en este transportador es responsable de la tercera CCD.
Diagnosis
El diagnóstico inicial se establece generalmente mediante la medición de creatina, creatinina y guanidinoacetato en plasma, orina o líquido cefalorraquídeo, como se indica en la tabla a continuación. Los niveles de estos marcadores bioquímicos pueden indicar el trastorno específico de la creatina presente. La espectroscopia por resonancia magnética cerebral también puede utilizarse para el diagnóstico, pero mostrará niveles disminuidos de creatina en los tres trastornos y, por lo tanto, no permite identificar el trastorno específico de la creatina. El diagnóstico definitivo se puede obtener mediante la secuenciación del ADN del gen relevante y la actividad enzimática (para GAMT y AGAT) o la actividad de transporte (CTD).
Patrones metabolitos característicos para trastornos de deficiencia de creatina
Estado
Plasma GAA
Plasma Cr
Urine GAA/Creatinine
Urine Cr/Creatinine
CSF GAA
CSF Cr
AGAT
Baja
Baja
Baja
Normal
Bajo*
Baja
GAMT
Elevado
Baja
Elevado
Normal
Elevado
Baja
CTD
Normal
Normal
Normal
Elevado*
Normal*
Normal*
*Datos inconsistentes (variabilidad de la creatinina/creatina urinaria en mujeres con enfermedad del tejido conectivo)
Tratamiento
El tratamiento para la AGAT y el GAMT consiste principalmente en la suplementación con creatina. El tratamiento para el GAMT también puede incluir la suplementación con ornitina y benzoato de sodio, o restricciones dietéticas de arginina o proteínas. Estas medidas han demostrado ser eficaces, especialmente si se inician en etapas tempranas de la vida.Actualmente no existe un tratamiento eficaz para la enfermedad del tejido conectivo (ETC). La suplementación con creatina puede tener cierto beneficio, pero dado que la creatina no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica sin un transportador funcional, los síntomas neurológicos siguen siendo significativos.
Referencias
^ a bMercimek-Andrews, Saadet; Salomons, Gajja S. (1993), Adam, Margaret P.; Feldman, Jerry; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A. (eds.), "Creatine Deficiency Disorders", GeneReviews®, Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle, PMID 20301745, recuperado 2024-10-24
^Braissant, O. H.; Béard, E.; Uldry, J. P. (2011). "Síndromes de deficiencia de creatina y la importancia de la síntesis de creatina en el cerebro" (PDF). Amino Acids. 40 5): 1315–1324. doi:10.1007/s00726-011-0852-z. PMID 21390529. S2CID 13755292.
^Schulze, Andreas (2009). "Síndromes de deficiencia creativa". En Sarafoglou, Kiriakie; Hoffmann, Georg F.; Roth, Karl S. (eds.). Endocrinología pediátrica y Errores Innatos de Metabolismo (1a edición). McGraw-Hill Medical. pp. 153 –161. ISBN 978-0-07-143915-2.
^ a bSchulze, Andreas (2009). "Síndromes de deficiencia creativa". En Sarafoglou, Kiriakie; Hoffmann, Georg F.; Roth, Karl S. (eds.). Endocrinología pediátrica y Errores Innatos de Metabolismo (1a edición). McGraw-Hill Medical. pp. 153 –161. ISBN 978-0-07-143915-2.
^ a bSharer, J. Daniel; Bodamer, Olaf; Longo, Nicola; Tortorelli, Silvia; Wamelink, Mirjam M. C.; Young, Sarah (2017). "Diagnóstico laboratorio de síndromes de deficiencia de creatina: un estándar técnico y una directriz del American College of Medical Genetics and Genomics". Genética en Medicina. 19 2): 256 –263. doi:10.1038/gim.2016.203. ISSN 1530-0366. PMID 28055022.
^ a b cHanna-El-Daher, Layane; Braissant, Olivier (2016-08-01). "Sintesis creativa e intercambios entre células cerebrales: ¿Qué se puede aprender de las deficiencias de creatina humana y varios modelos experimentales?". Amino Acids. 48 (8): 1877 –1895. doi:10.1007/s00726-016-2189-0. ISSN 1438-2199. PMID 26861125.
