Deficiencia de 5α-reductasa 2

deficiencia de 5α-reductasa 2 (5αR2D) es una afección autosómica recesiva causada por una mutación en SRD5A2, un gen que codifica la enzima 5α-reductasa tipo 2 (5αR2). La condición es rara, afecta solo a hombres genéticos y tiene un amplio espectro.

5αR2 se expresa en tejidos específicos y cataliza la transformación de testosterona (T) en 5α-dihidrotestosterona (DHT). DHT juega un papel clave en el proceso de diferenciación sexual en los genitales externos y la próstata durante el desarrollo del feto masculino. 5αR2D es el resultado de una actividad alterada de 5αR2 que da como resultado una disminución de los niveles de DHT. Este defecto da como resultado un espectro de fenotipos que incluyen ambigüedad genital manifiesta, hipospadias y micropene. Los hombres afectados todavía desarrollan características masculinas típicas en la pubertad (voz profunda, vello facial, masa muscular) ya que la mayoría de los aspectos de la virilización puberal son impulsados por la testosterona, no por la DHT.

El manejo de esta condición en el contexto de la asignación de sexo es un área desafiante y controvertida. La disponibilidad de diagnóstico, las leyes locales y la ansiedad de los padres juegan un papel en las decisiones de tratamiento.

La investigación de 5αR2D como enfermedad ha jugado un papel clave en la caracterización bioquímica del gen SRD5A2, la enzima 5αR2 y DHT en la diferenciación sexual masculina.

Presentación

Las mutaciones en el gen SRD5A2 pueden provocar un trastorno del desarrollo sexual 46,XY (DSD 46,XY) llamado deficiencia de 5α-reductasa 2 (5αR2D). Las mutaciones se heredan con un patrón autosómico recesivo que puede ser homocigoto o, con menor frecuencia, heterocigoto compuesto con pérdida de función. Los varones afectados exhiben un amplio espectro de presentación que incluye genitales atípicos (que van desde apariencia femenina hasta hombres poco virilizados), hipospadias y micropene aislado. Las estructuras reproductivas internas (vasa deferentia, vesículas seminales, epidídimos y conductos eyaculadores) son normales, pero los testículos generalmente no descienden y es común la hipoplasia prostática. Los hombres con las mismas mutaciones en SRD5A2 pueden tener diferentes fenotipos, lo que sugiere factores adicionales que intervienen en la presentación clínica. Las mujeres con las mismas mutaciones en SRD5A2 que los hombres afectados (como se ve en los hermanos) no se ven afectadas y tienen fenotipos femeninos y función reproductiva normales.

La virilización de los genitales con profundización de la voz, el desarrollo de la masa muscular se produce en la pubertad en los varones afectados y la altura no se ve afectada. La ginecomastia es poco frecuente y la densidad ósea es normal en contraste con la DSD 46,XY por otras causas, como el síndrome de insensibilidad androgénica parcial y la deficiencia de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 3. Se reduce el vello de la cara y el cuerpo y no se produce la calvicie de patrón masculino.

Mecanismo

5α-reductasa tipo 2 (5αR2) es una enzima, codificada por el gen SRD5A2, que se expresa en tejidos específicos del cuerpo masculino desde el desarrollo fetal hasta la edad adulta. La enzima cataliza la transformación de testosterona (T) en 5α-dihidrotestosterona (DHT) intracelularmente. DHT es el ligando más potente del receptor de andrógenos (AR). Al unirse, el complejo DHT-AR se traslada del citoplasma al núcleo y activa los genes regulados por el receptor de andrógenos involucrados en procesos que incluyen la diferenciación sexual masculina.

Genética

Dos de tres isoenzimas de 5αR pueden catalizar la transformación de T en DHT, pero es solo 5αR2D la que causa 46XY, DSD. 5αR2 está codificado por el gen SRD5A2 que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 2 y contiene cinco exones y cuatro intrones. 5αR2 consta de 254 residuos de aminoácidos con mutaciones notificadas en 67 de ellos con múltiples mutaciones diferentes en algunos residuos.

La primera mutación conocida SRD5A2 fue casi una eliminación completa que se descubrió a partir del análisis de hombres afectados en la tribu de Papúa Nueva Guinea. La mayoría de las mutaciones SRD5A2 son mutaciones sin sentido, pero también se observaron pequeñas deleciones, mutaciones de unión de empalme y deleciones macroscópicas. Las mutaciones dan como resultado un espectro de efectos de actividad que van desde la desestabilización de 5αR2 hasta la pérdida completa de actividad.

Las mutaciones SRD5A2 se heredan con un patrón autosómico recesivo. Los defectos homocigotos son más comunes que los heterocigotos compuestos. No se sabe que exista una correlación fenotipo-genotipo para muchas de las mutaciones más comunes, y los varones afectados con las mismas mutaciones 5αR2 tienen fenotipos variables, lo que sugiere otros factores genéticos que interactúan y determinan el fenotipo.

Diagnóstico

El diagnóstico generalmente se realiza entre el nacimiento y la pubertad. El hipospadias perineoescrotal pseudovaginal que se presenta con genitales de apariencia femenina y virilización puberal es el síndrome clásico atribuido a 5αR2D, pero los métodos de diagnóstico modernos pueden diagnosticar la deficiencia poco después del nacimiento y reconocer el amplio espectro de presentación.

El diagnóstico inicial de 46,XY DSD está indicado por una anomalía genital evidente. La evaluación clínica objetiva de las características dismórficas para diagnosticar 46,XY DSD para aparentes genitales femeninos incluye: agrandamiento del clítoris, fusión labial posterior y masa inguinal/labial. Para aparentes genitales masculinos: testículos no palpables, micropene, hipospadias perineal aislado o hipospadias leve con testículo no descendido. Los antecedentes familiares y los antecedentes prenatales también se tienen en cuenta en la evaluación. El cariotipo y el análisis del gen SRY en muestras de leucocitos periféricos excluirán anomalías en los cromosomas sexuales. Con la determinación de un cariotipo XY y SRY normal, el diagnóstico diferencial de 46,XY DSD se realiza con mediciones endocrinológicas de las proporciones T/DHT (que indican actividad 5αR2) e imágenes anatómicas precisas, ya que puede ser difícil distinguir 5αR2D de otras causas de 46,XY DSD (p. ej., síndrome de insensibilidad androgénica parcial y deficiencias de la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3).

La medición de la concentración sérica de DHT es un desafío ya que las concentraciones son bajas y la DHT tiene un alto nivel de reactividad cruzada. Se requiere un alto nivel de especificidad del ensayo para medir las concentraciones de DHT ya que los niveles séricos de T son generalmente 10 veces más altos que los de DHT en hombres jóvenes. Las pruebas endocrinológicas para las relaciones T/DHT pueden ser difíciles de interpretar ya que el nivel de la relación normal varía según la edad y la gravedad del deterioro de la actividad de 5αR2. Los varones jóvenes afectados de al menos la edad puberal con niveles séricos normales de T muestran niveles elevados de T/DHT (T normal, DHT más bajo que lo normal). Se requiere estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG) (alternativamente, enantato de testosterona) en niños prepuberales (con estimulación y toma de muestras durante varios días) para aumentar los niveles séricos de testosterona para la medición. La interpretación de las proporciones T/DHT en recién nacidos varones es especialmente desafiante debido al aumento de testosterona neonatal y una actividad de 5a-reductasa tipo 1 más alta de lo normal. Se recomienda el análisis del gen SRD5A2 para el diagnóstico en recién nacidos. En términos generales, 5αR2D se diagnostica con proporciones de T/DHT superiores a 18, mientras que se han observado proporciones superiores a 30 en individuos gravemente afectados. 5αR2D también puede indicarse por proporciones bajas de esteroides reducidos en 5α a 5ß, medidos en la orina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas.

La ecografía es el medio principal para evaluar los órganos reproductivos internos para el diagnóstico, mientras que la genitografía y la cistouretrografía miccional se utilizan para resolver estructuras como los tractos uretral y vaginal. El uso de resonancia magnética pélvica para el diagnóstico por imagen de 5αR2D sigue siendo controvertido.

Administración

Uno de los temas clínicamente más desafiantes y controvertidos con 46,XY DSD es la práctica de la "asignación de sexo" o "sexo de crianza". Esto es especialmente cierto en 5αR2D, ya que la mayoría de los individuos afectados tienen genitales poco virilizados al nacer pero se virilizan en diversos grados en la pubertad. Históricamente, la mayoría de los individuos 5αR2D han sido 'criados como mujeres', pero informes posteriores muestran que más de la mitad de los pacientes que pasaron por una pubertad virilizante adoptaron una identidad de género masculino, desafiando así las prácticas históricas.

El objetivo de la asignación de sexo/de crianza es facilitar la mayor probabilidad de una identidad de género concordante en la edad adulta del paciente. Los factores que contribuyen a la identidad de género son complejos y no fáciles de informar, pero algunos factores que contribuyen incluyen los cromosomas sexuales, la exposición a los andrógenos, el desarrollo psicosocial, las expectativas culturales, la dinámica familiar y la situación social.

El sexo femenino de crianza en individuos 5αR2D implica procedimientos quirúrgicos como la gonadectomía infantil (para prevenir la virilización en la pubertad) y la vaginoplastia. Los tratamientos hormonales de por vida también son necesarios para el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias femeninas. El sexo masculino de crianza evita tratamientos hormonales de por vida y permite el potencial de fertilidad. La criptorquidia y el hipospadias deben abordarse para prevenir el daño a los túbulos seminíferos que son esenciales para la espermatogénesis y la fertilidad. Algunos enfoques fomentan un diagnóstico durante la infancia antes de cualquier asignación de género o intervenciones quirúrgicas.

La intersección del bienestar del niño, los deseos de los padres, las recomendaciones del equipo médico asociado y las leyes locales dificultan la toma de decisiones en estos casos. La necesidad y la ética en torno al consentimiento y el engaño involucrados en la administración de tales intervenciones han sido seriamente cuestionadas.

Fertilidad

La fertilidad espontánea en los varones afectados por 5αR2D generalmente no es posible (aunque se ha observado) debido a anomalías en el semen que incluyen recuentos reducidos de espermatozoides, alta viscosidad del semen y, en algunos casos, falta de espermatocitos primarios. Esto apoya la idea de que la DHT tiene un papel importante en la diferenciación de los espermatocitos. El amplio espectro de presentación es consistente con recuentos de espermatozoides muy variables entre los varones afectados. La función testicular también puede verse afectada por un descenso incompleto, así como por la propia mutación genética.

Los métodos de reproducción asistida que involucran la extracción y concentración de esperma para la inseminación intrauterina, la inyección intracitoplasmática de esperma y la fertilización in vitro han demostrado resultados exitosos.

Epidemiología

5αR2D es una condición rara, pero tiene una distribución mundial. Un estudio de 2020 identificó 434 casos de 5αR2D en 44 países, incluidos Turquía (23 %), China (17 %), Italia (9 %) y Brasil (7 %). El mismo estudio también encontró que la virilización de los genitales influyó en la asignación de sexo, mientras que el cambio de género estuvo influenciado por aspectos culturales en todos los países. El diagnóstico molecular resultó en favorecer la asignación de sexo masculino en los recién nacidos afectados.

Muchas mutaciones SRD5A2 provienen de áreas con altos coeficientes de endogamia, incluida la República Dominicana (donde las personas con la afección se denominan güevedoces - "testículos a los doce") y Papúa Nueva Guinea (donde se conoce como kwolu-aatmwol, que sugiere la transformación de una persona 'en una cosa masculina'), y Turquía.

En República Dominicana, los güevedoces son considerados un tercer género y experimentan una socialización de género ambivalente. En la edad adulta, lo más común es que se identifiquen a sí mismos como hombres, pero la sociedad no necesariamente los trata completamente como tales. En los casos de Papua Nueva Guinea, se ha dicho que la "niña" es rechazado cuando comienza su transformación natural en un cuerpo masculino y asume socialmente un rol de género masculino.

Historia

En 1961 se descubrió en los hombres un trastorno autosómico recesivo del desarrollo sexual, descrito como hipospadias perineoescrotal pseudovaginal (PPSH, por sus siglas en inglés). los conductos eyaculadores terminan en una vagina ciega. Este trastorno fue consistente con 5αR2D como la causa subyacente como se observó en modelos animales. 5αR2D se confirmó como la causa en humanos en 1974, cuando se realizaron estudios de 24 participantes en la República Dominicana y 2 en Dallas Texas, EE. UU. Uno de los casos en Dallas comenzó a virilizarse en la pubertad y se sometió a una cirugía para extirpar los testículos y "reparar" la aparente clitoromegalia. Durante la cirugía, se observó un tracto urogenital masculino normal, así como otras características compatibles con PPSH. DHT fue casi indetectable en fibroblastos cultivados de prepucio, epidídimo y los presuntos "labios mayores" mientras que en los machos normales se detecta DHT, lo que sugiere una formación alterada de DHT. Se obtuvieron conclusiones similares para los participantes en un estudio familiar en la República Dominicana en quienes se observaron altas proporciones de concentración sérica de T a DHT y bajas concentraciones de andrógenos urinarios reducidos en 5a. Ahora se sabe que este trastorno se debe a mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas con pérdida de función del gen SRD5A2.

Sociedad y cultura

Deporte

En abril de 2014, el BMJ informó que cuatro atletas de élite con 5-ARD fueron sometidas a esterilización y "clitoridectomías parciales" para competir en el deporte. Los autores señalaron que la "clitoridectomía parcial" "no indicado médicamente, no se relaciona con la 'ventaja atlética real o percibida,'" relacionados con niveles elevados de andrógenos. Los atletas eran todos de países en desarrollo donde el acceso de por vida al reemplazo hormonal puede resultar difícil de alcanzar. Los defensores intersexuales consideran esta intervención como "un proceso claramente coercitivo".

Cultura popular

En el episodio 'Quentin Costa' de la tercera temporada de Nip/Tuck, se revela que Quentin Costa tenía 5-ARD.

Jeffrey Eugenides' La novela Middlesex, ganadora del premio Pulitzer en 2002, trata sobre un joven con 5-ARD. El personaje nació originalmente como Calliope y se crió como una niña, pero al darse cuenta de su sexo genético, hace la transición a Cal.

Personas notables

• Caster Semenya