Dapsona
Dapsona, también conocida como 4,4'-sulfonildianilina (SDA) o diaminodifenilsulfona (DDS), es un antibiótico comúnmente utilizado en combinación con rifampicina y clofazimina para el tratamiento de la lepra. Es un medicamento de segunda línea para el tratamiento y la prevención de la neumonía por Pneumocystis y para la prevención de la toxoplasmosis en quienes tienen una función inmune deficiente. Además, se ha utilizado para el acné, la dermatitis herpetiforme y otras afecciones de la piel. La dapsona está disponible tanto por vía tópica como por vía oral.
Los efectos secundarios graves pueden incluir una disminución de los glóbulos rojos, degradación de los glóbulos rojos, especialmente en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) o hipersensibilidad. Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas y pérdida de apetito. Otros efectos secundarios incluyen inflamación del hígado, metahemoglobinemia y varios tipos de erupciones cutáneas. Si bien la seguridad del uso durante el embarazo no está del todo clara, algunos médicos recomiendan que se continúe en personas con lepra. Es de la clase de las sulfonas.
La dapsona se estudió por primera vez como antibiótico en 1937. Su uso para la lepra comenzó en 1945. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La forma, que se toma por vía oral, está disponible como medicamento genérico y no es muy cara.
Usos médicos
Infecciones
La dapsona se usa comúnmente en combinación con rifampicina y clofazimina para el tratamiento de la lepra. También se utiliza para tratar y prevenir la neumonía por pneumocystis (PCP). También se usa para la toxoplasmosis en personas que no toleran la trimetoprima con sulfametoxazol.
La dapsona por vía oral fue uno de los primeros medicamentos utilizados para tratar el acné vulgar de moderado a grave y todavía se receta ocasionalmente para el tratamiento de casos graves. Una forma tópica de dapsona también es eficaz y potencialmente tiene menos efectos secundarios.
No está claro si la combinación con pirimetamina es útil en la prevención de la malaria.
Enfermedad autoinmune
- Lipus eritematosis cutánea. La dapsona es efectiva y segura en personas con lupus eritematosis moderada, severa o refractaria cutánea.
- Purpura trombocitopenico idiopática. La dapsona es eficaz y segura para el tratamiento de glucocorticoides adjuntivos de las personas con purpura trombocitopenico idiopático y se prefiere sobre danazol o alfa interferón en aquellas personas con anticuerpos antinucleares.
- Erticaria espontánea crónica. Dapsone es eficaz y seguro para el tratamiento de terapia de segunda línea para personas con urticaria espontánea crónica en aquellos para quienes los antihistamínicos y otros agentes de primera línea han fracasado.
- Policondritis recaída. No hay ensayos clínicos, pero hay muchos informes de casos que la dapsona es eficaz en dosis de 25 mg/día a 200 mg/día para el tratamiento de la policondritis recaída.
Otro
Dermatitis herpetiforme en combinación con una dieta sin gluten.
La dapsona se puede utilizar para tratar las picaduras de araña reclusa parda que se vuelven necróticas.
La dapsona es el tratamiento recomendado para el eritema elevatum diutinum, ya que una revisión encontró que el uso de dapsona oral sola fue efectivo en el 80% de los primeros casos de la enfermedad. Sin embargo, la dapsona puede causar efectos secundarios graves, lo que significa que a veces se deben usar esteroides u otros antibióticos, aunque estos tratamientos alternativos son mucho menos efectivos.
Una revisión de agosto de 2015 señala que se informa que la dapsona es eficaz contra el granuloma anular generalizado.
La dapsona se ha utilizado como monómero en el diseño de polímeros adsorbentes de tintes.
Contraindicaciones y precauciones
Las personas con porfiria, anemia, enfermedades cardíacas, enfermedades pulmonares, infección por VIH, deficiencia de G6PD y deterioro hepático tienen mayores riesgos de sufrir efectos adversos cuando usan dapsona.
Efectos adversos
Las reacciones de hipersensibilidad ocurren en el 1,4% de las personas tratadas con dapsona y pueden ser fatales en entornos médicos con bajos recursos. Es una forma de reacciones adversas cutáneas graves (SCAR) en las que se produce un trastorno de las SCAR, principalmente el síndrome DRESS o una reacción similar al síndrome DRESS.
Sangre
La hemólisis es el efecto secundario más importante y ocurre en aproximadamente el 20 % de los pacientes tratados con dapsona, aunque está relacionada con la dosis. Puede provocar anemia hemolítica y metahemoglobinemia. El efecto secundario es más común y grave en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, lo que lleva a que la combinación antipalúdica Lapdap, que contiene dapsona, se retire del uso clínico. Se ha informado de un caso de hemólisis en un recién nacido por dapsona en la leche materna. La agranulocitosis ocurre raramente cuando se usa dapsona sola, pero más frecuentemente en regímenes combinados para la profilaxis de la malaria. Las anomalías en la formación de glóbulos blancos, incluida la anemia aplásica, son raras, pero son la causa de la mayoría de las muertes atribuibles a la terapia con dapsona.
La metahemoglobinemia ocurre en aproximadamente el 15 % de los pacientes tratados con dapsona a largo plazo en dosis estándar (100 mg/día). Sólo los oxímetros especiales de múltiples longitudes de onda (CO-oxímetros) pueden detectar la metahemoglobinemia directamente. Cuando hay una "brecha de saturación" entre una lectura baja del oxímetro de pulso ordinario y un resultado alto del análisis de gases en sangre arterial, se puede sospechar metahemoglobinemia.
Hígado
El fabricante ha informado sobre hepatitis tóxica e ictericia colestásica. Estas reacciones tóxicas también pueden ocurrir como parte del síndrome de hipersensibilidad a la dapsona (una forma de CICATRICES, ver arriba) o síndrome de dapsona (ver más abajo). La dapsona se metaboliza mediante el sistema del citocromo P450, específicamente las isoenzimas CYP2D6, CYP2B6, CYP3A4 y CYP2C19. Los metabolitos de dapsona producidos por la isoenzima 2C19 del citocromo P450 están asociados con el efecto secundario de metahemoglobinemia del fármaco.
Piel
Cuando se usa tópicamente, la dapsona puede causar irritación leve de la piel, enrojecimiento, piel seca, ardor y picazón. Cuando se usa junto con productos de peróxido de benzoilo, pueden ocurrir decoloraciones temporales de la piel de color amarillo o naranja.
Síndrome de hipersensibilidad a la dapsona
En algunos pacientes se producen reacciones de hipersensibilidad. Esta reacción puede ser más frecuente en pacientes que reciben politerapia.
La reacción siempre implica una erupción, también puede incluir fiebre, ictericia y eosinofilia, y es probable que sea una manifestación de la reacción de las SCAR, es decir, el síndrome DRESS (ver arriba). En general, estos síntomas aparecerán dentro de las primeras seis semanas de tratamiento o no aparecerán en absoluto, y pueden mejorar con el tratamiento con corticosteroides.
Otros efectos adversos
Otros efectos adversos incluyen náuseas, dolor de cabeza y sarpullido (que son comunes), e insomnio, psicosis y neuropatía periférica. Los efectos sobre los pulmones ocurren raramente y pueden ser graves, aunque generalmente son reversibles.
Mecanismo de acción
Como antibacteriano, la dapsona inhibe la síntesis bacteriana del ácido dihidrofolico, a través de la competencia con para-aminobenzoato para el sitio activo de la sintasa dihidropteroato, inhibiendo así la síntesis del ácido nucleico. Aunque estructuralmente distinto de la dapsona, el grupo de sulfonamida de medicamentos antibacterianos también funcionan de esta manera.
Como antiinflamatorio, la dapsona inhibe el sistema citotóxico mediado por haluro de mieloperoxidasa-HH2O2 en los polimorfonucleocitos. Como parte del impulso respiratorio que utilizan los neutrófilos para matar las bacterias, la mieloperoxidasa convierte el peróxido de hidrógeno (H< /sup>
2O
2< /span>) en ácido hipocloroso (HOCl). El HOCl es el oxidante más potente generado por los neutrófilos y puede causar un daño tisular significativo durante la inflamación. La dapsona detiene la mieloperoxidasa en una forma intermedia inactiva, inhibiendo reversiblemente la enzima. Esto previene la acumulación de ácido hipocloroso y reduce el daño tisular durante la inflamación. También se ha sugerido que la inhibición de la mieloperoxidasa es un mecanismo de conservación de neuronas para reducir la inflamación en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y los accidentes cerebrovasculares.
Se cree que los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de la dapsona son su mecanismo de acción en el tratamiento de la dermatitis herpetiforme.
La dapsona es un polvo cristalino inodoro de color blanco a blanco cremoso con un sabor ligeramente amargo.
Historia
Descubrimiento
A principios del siglo XX, el químico alemán Paul Ehrlich estaba desarrollando teorías de toxicidad selectiva basadas en gran medida en la capacidad de ciertos tintes para matar microbios. Gerhard Domagk, que más tarde ganaría el Premio Nobel por sus esfuerzos, logró un gran avance en 1932 con el descubrimiento del antibacteriano rojo prontosil (sulfonamidocrisoidina). Una mayor investigación de las sustancias químicas involucradas abrió el camino a la terapia con sulfas y sulfonas, primero con el descubrimiento de la sulfanilamida, el agente activo del prontosil, por Daniel Bovet y su equipo en el Instituto Pasteur (1935), luego con el descubrimiento de la dapsona de forma independiente por Ernest. Fourneau en Francia y Gladwin Buttle en el Reino Unido.
Uso propuesto en medicamentos antipalúdicos
La propagación de la malaria resistente a los medicamentos en África ha fomentado el desarrollo de nuevos medicamentos antipalúdicos de bajo costo. Plasmodium falciparum, una de las especies de Plasmodium que causa la malaria, ha desarrollado resistencia tanto a la cloroquina como a la sulfadoxina/pirimetamina, dos de los tratamientos más comunes para la malaria. La artemisinina, otro medicamento contra la malaria, se desarrolló en la década de 1980, pero era demasiado costosa para su uso a gran escala. Esto llevó a GlaxoSmithKline a desarrollar Lapdap, un fármaco combinado que consiste en clorproguanil y dapsona. Lapdap obtuvo la licencia en el Reino Unido a partir de octubre de 2003.
Una ventaja de Lapdap fue que tanto el clorproguanil como la dapsona son medicamentos de bajo costo. Otra fue que, al ser un medicamento combinado, era menos probable que causara resistencia a los medicamentos. Sin embargo, debido a que la dapsona causa anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD, y debido a que la deficiencia de G6PD afecta entre el 10% y el 25% de la población del África subsahariana, se descubrió que el uso de Lapdap no es seguro en África. Estuvo disponible en muchos países africanos durante cuatro años antes de que GlaxoSmithKline lo retirara del mercado en febrero de 2008.
Gel de dapsona
En algunos casos se ha informado que la dapsona trata eficazmente el acné, pero el riesgo de anemia hemolítica impidió que se utilizara ampliamente para este propósito. Durante muchos años, los científicos intentaron desarrollar una formulación tópica de dapsona que fuera tan eficaz contra el acné como la dapsona oral, pero sin el efecto secundario de la hemólisis. Esto fue difícil de lograr porque la dapsona es altamente insoluble en solventes acuosos. A principios de la década de 2000, QLT USA desarrolló Aczone, un gel de dapsona al 5% que demostró ser eficaz contra el acné sin provocar descensos clínicamente significativos en los niveles de hemoglobina, incluso en sujetos con deficiencia de G6PD. En febrero de 2016, la FDA aprobó un gel de dapsona al 7,5%. Esta mayor concentración tiene la ventaja de una aplicación una vez al día, frente a la aplicación de la formulación al 5% dos veces al día.
Otros usos
4,4-Diaminodiphenyl sulfone también encuentra usos como agente curativo para materiales como resinas epoxi y vitrimeres basados en innatas, aplicaciones incluyen en tableros de circuito impresos, adhesivos y revestimientos. Su uso en sistemas epoxi generalmente da una resina con una alta temperatura de transición de vidrio.