Dantroleno

Dantroleno sódico, vendido bajo la marca Dantrium, entre otras, es un relajante muscular postsináptico que disminuye el acoplamiento excitación-contracción en las células musculares. Lo logra inhibiendo la liberación de iones Ca2+ de las reservas del retículo sarcoplásmico al antagonizar los receptores de rianodina. Es el fármaco principal utilizado para el tratamiento y la prevención de la hipertermia maligna, un trastorno poco común y potencialmente mortal desencadenado por anestesia general o fármacos. También se utiliza en el tratamiento del síndrome neuroléptico maligno, la espasticidad muscular (por ejemplo, después de accidentes cerebrovasculares, en paraplejía, parálisis cerebral o pacientes con esclerosis múltiple) y el envenenamiento por 2,4-dinitrofenol o por los compuestos relacionados dinoseb y dinoterb.

Los efectos secundarios que ocurren con más frecuencia incluyen somnolencia, mareos, debilidad, malestar general, fatiga y diarrea.

Par Pharmaceuticals LLC lo comercializa como Dantrium (en Norteamérica) y Norgine BV como Dantrium, Dantamacrin o Dantrolen (en Europa). Se recomienda que un hospital mantenga una reserva mínima de 36 viales de dantroleno por un total de 720 mg, suficiente para una persona de 70 kg.

Contraindicaciones

oral dANTROLEN está contraindicado para

• pacientes con enfermedad hepática activa
• pacientes en los que se utiliza la espasticidad para mantener postura y equilibrio rectos
• pacientes con hipersensibilidad a la dantrolena

No hay contraindicaciones para el dantroleno intravenoso utilizado para la profilaxis o el manejo de la hipertermia maligna.

Embarazo y lactancia

Si es necesario en el embarazo, faltan estudios humanos adecuados, por lo tanto, la droga debe administrarse en mujeres embarazadas solo si está claramente indicada. Puede causar hipotonía en el recién nacido si se administra de cerca antes del parto.

interacciones

El dantroleno puede interactuar con los siguientes medicamentos:

• Bloqueadores de canal de calcio del tipo diltiazem/verapamil: Tratamiento intravenoso con dantroleno y bloqueo de canales de calcio concomitante puede llevar a un colapso cardiovascular severo, ritmos cardíacos anormales, depresiones miocárdicas y potasio sanguíneo alto.
• Nondepolarizing neuromuscular blocking agents, such as vecuronium bromide: El bloqueo neuromuscular está potenciado.
• Depresivos CNS: La acción sedativa está potenciada. Las benzodiacepinas también pueden causar debilidad muscular aditiva.
• Los anticonceptivos orales combinados y la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos pueden mejorar la toxicidad hepática de la dantrolena, especialmente en mujeres mayores de 35 años.

Farmacología

Dantrolene deprime el acoplamiento de excitación-contracción en el músculo esquelético actuando como antagonista receptor al receptor ryanodina y disminuyendo la concentración de calcio intracelular libre.

Química

Químicamente es un derivado de hidantoína, pero no presenta actividad antiepiléptica como otros derivados de hidantoína como la fenitoína.

La escasa solubilidad en agua del dantroleno genera ciertas dificultades en su uso. Se está desarrollando un análogo del dantroleno más soluble en agua, el azumoleno, para indicaciones similares. El azumoleno tiene un residuo de bromo en lugar del grupo nitro que se encuentra en el dantroleno y es 30 veces más soluble en agua.

Síntesis

La síntesis de la patente original comenzó con paranitroanilina que se somete a diazotización seguida de una arilación catalizada por cloruro de cobre (II) con furfural (esencialmente una arilación de Meerwein modificada). Luego reacciona con 1-aminohidantoína para formar el producto final.

Historia

Dantrolene fue descrito por primera vez en la literatura científica en 1967, como uno de varios derivados de la hidantoína propuesto como una nueva clase de relajante muscular. Dantrolene sufrió un amplio desarrollo, y su acción sobre el músculo esquelético fue descrita en detalle en 1973.

Dantrolene fue ampliamente utilizado en la gestión de la espasticidad antes de su eficacia en el tratamiento de la hipertermia maligna fue descubierto por el anestesiólogo sudafricano Gaisford Harrison y reportado en un histórico artículo publicado en 1975 en la British Journal of Anaesthesia. Harrison indujo experimentalmente hipertermia maligna con anestesia halotana en cerdos genéticamente susceptibles, y obtuvo una tasa de supervivencia del 87,5%, donde siete de sus ocho experimentos sobrevivieron después de la administración intravenosa de dantroleno. La eficacia de la dantrolena en humanos fue confirmada posteriormente en un estudio amplio y multicéntrico publicado en 1982, y confirmada epidemiológicamente en 1993. Antes de la dantrolena, el único tratamiento disponible para la hipertermia maligna fue procaína, que se asoció con una tasa de mortalidad del 60% en los modelos animales.

Sociedad y cultura

Estado legal

En marzo de 2024, el Comité de MedicinOS para el Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de marketing para el producto medicinal Agilus, destinado al tratamiento de malignos Hipertermia en combinación con medidas de soporte adecuadas. El solicitante de este medicamento es Norgine B.V. En la formulación de Agilus, el manitol y el hidróxido de sodio se han reemplazado con hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-β-CD) y macrogol 3350 para acortar el tiempo de preparación y mejorar la facilidad de uso de uso de uso de uso de uso de uso . Fue designado como una droga huérfana.