Cuerpos cetónicos

Cuerpos de Ketone

Acetone

Ácido acetoacético

()R)-beta-Hydroxybutyric acid

Los cuerpos cetónicos son moléculas hidrosolubles que contienen los grupos cetónicos producidos a partir de ácidos grasos por el hígado (cetogénesis). Los cuerpos cetónicos se transportan fácilmente a los tejidos fuera del hígado, donde se convierten en acetil-CoA (acetil-coenzima A), que luego ingresa al ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) y se oxida para obtener energía. Estos grupos cetónicos derivados del hígado incluyen ácido acetoacético (acetoacetato), beta-hidroxibutirato y acetona, un producto de descomposición espontánea del acetoacetato (ver gráfico).

Los cuerpos cetónicos son producidos por el hígado durante períodos de restricción calórica de varios escenarios: baja ingesta de alimentos (ayuno), dietas restrictivas de carbohidratos, inanición, ejercicio intenso prolongado, alcoholismo o durante diabetes mellitus tipo 1 no tratada (o tratada inadecuadamente).. Los cuerpos cetónicos se producen en las células hepáticas mediante la descomposición de los ácidos grasos. Se liberan en la sangre después de que se hayan agotado las reservas de glucógeno en el hígado. (Las reservas de glucógeno generalmente se agotan dentro de las primeras 24 horas de ayuno).

Los cuerpos cetónicos también se producen en las células gliales durante períodos de restricción de alimentos para mantener la formación de la memoria.

Cuando dos moléculas de acetil-CoA pierden sus grupos -CoA (o coenzima A), pueden formar un dímero (covalente) llamado acetoacetato. El β-hidroxibutirato es una forma reducida de acetoacetato, en la que el grupo cetona se convierte en un grupo alcohol (o hidroxilo) (ver ilustración a la derecha). Ambos son moléculas de 4 carbonos que la mayoría de los tejidos del cuerpo, con la notable excepción del hígado, pueden volver a convertir fácilmente en acetil-CoA. La acetona es la forma descarboxilada del acetoacetato que no puede volver a convertirse en acetil-CoA, excepto mediante la desintoxicación en el hígado, donde se convierte en ácido láctico, que a su vez puede oxidarse en ácido pirúvico y solo entonces en acetil-CoA.

Los cuerpos cetónicos tienen un olor característico, que se puede detectar fácilmente en el aliento de las personas en cetosis y cetoacidosis. A menudo se describe como afrutado o como quitaesmalte de uñas (que generalmente contiene acetona o acetato de etilo).

Además de los tres cuerpos cetónicos endógenos, se pueden crear otros cuerpos cetónicos como el β-cetopentanoato y el β-hidroxipentanoato como resultado del metabolismo de los triglicéridos sintéticos, como la triheptanoína.

Producción

Acetyl-CoA con el grupo acetil indicado en azul.

Las grasas almacenadas en el tejido adiposo se liberan de las células adiposas a la sangre como ácidos grasos libres y glicerol cuando los niveles de insulina son bajos y los niveles de glucagón y epinefrina en la sangre son altos. Esto ocurre entre comidas, durante el ayuno, la inanición y el ejercicio extenuante, cuando es probable que disminuyan los niveles de glucosa en sangre. Los ácidos grasos son combustibles de muy alta energía y son absorbidos por todas las células metabolizadoras que tienen mitocondrias. Esto se debe a que los ácidos grasos solo se pueden metabolizar en las mitocondrias. Los glóbulos rojos no contienen mitocondrias y, por lo tanto, dependen completamente de la glucólisis anaeróbica para satisfacer sus necesidades energéticas. En todos los demás tejidos, los ácidos grasos que ingresan a las células metabolizadoras se combinan con la coenzima A para formar cadenas de acil-CoA. Estos se transfieren a las mitocondrias de las células, donde se descomponen en unidades de acetil-CoA mediante una secuencia de reacciones conocida como β-oxidación.

La acetil-CoA producida por la β-oxidación entra en el ciclo del ácido cítrico en la mitocondria al combinarse con oxaloacetato para formar citrato. Esto da como resultado la combustión completa del grupo acetilo de la acetil-CoA (ver diagrama arriba, a la derecha) a CO₂ y agua. La energía liberada en este proceso se captura en forma de 1 molécula de GTP y 11 de ATP por cada grupo acetilo (o molécula de ácido acético) oxidado. Este es el destino de la acetil-CoA dondequiera que ocurra la β-oxidación de los ácidos grasos, excepto en ciertas circunstancias en el hígado. En el hígado, el oxaloacetato se desvía total o parcialmente hacia la vía gluconeogénica durante el ayuno, la inanición, una dieta baja en carbohidratos, el ejercicio extenuante prolongado y en la diabetes mellitus tipo 1 no controlada. En estas circunstancias, el oxaloacetato se hidrogena a malato, que luego se elimina de la mitocondria para convertirlo en glucosa en el citoplasma de las células hepáticas, desde donde la glucosa se libera a la sangre. En el hígado, por lo tanto, el oxaloacetato no está disponible para la condensación con acetil-CoA cuando la gluconeogénesis significativa ha sido estimulada por concentraciones bajas (o ausentes) de insulina y altas de glucagón en la sangre. En estas circunstancias, la acetil-CoA se desvía hacia la formación de acetoacetato y beta-hidroxibutirato. El acetoacetato, el beta-hidroxibutirato y su producto de descomposición espontánea, la acetona, se conocen como cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos son liberados por el hígado a la sangre. Todas las células con mitocondrias pueden tomar cuerpos cetónicos de la sangre y reconvertirlos en acetil-CoA, que luego puede usarse como combustible en sus ciclos de ácido cítrico, ya que ningún otro tejido puede desviar su oxaloacetato hacia la vía gluconeogénica de la forma en que lo hace el el hígado hace esto. A diferencia de los ácidos grasos libres, los cuerpos cetónicos pueden atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, están disponibles como combustible para las células del sistema nervioso central, actuando como sustituto de la glucosa, de la que normalmente sobreviven estas células. La aparición de altos niveles de cuerpos cetónicos en la sangre durante la inanición, una dieta baja en carbohidratos y el ejercicio intenso prolongado pueden conducir a la cetosis y, en su forma extrema, a la diabetes mellitus tipo 1 fuera de control, como cetoacidosis.

El acetoacetato tiene un olor muy característico, para las personas que pueden detectar este olor, que se produce en el aliento y la orina durante la cetosis. Por otro lado, la mayoría de la gente puede oler la acetona, cuyo "dulce y amp; afrutado" el olor también caracteriza el aliento de las personas en cetosis o, especialmente, cetoacidosis.

Utilización de combustible en diferentes órganos

Los cuerpos cetónicos se pueden utilizar como combustible en el corazón, el cerebro y los músculos, pero no en el hígado. Producen 2 moléculas de trifosfato de guanosina (GTP) y 22 de trifosfato de adenosina (ATP) por molécula de acetoacetato cuando se oxidan en la mitocondria. Los cuerpos cetónicos se transportan desde el hígado a otros tejidos, donde el acetoacetato y el β-hidroxibutirato se pueden reconvertir en acetil-CoA para producir equivalentes reductores (NADH y FADH₂), a través del ciclo del ácido cítrico. Aunque es la fuente de los cuerpos cetónicos, el hígado no puede usarlos como energía porque carece de la enzima tioforasa (β-cetoacil-CoA transferasa). La acetona es absorbida por el hígado en bajas concentraciones y se desintoxica a través de la vía del metilglioxal que termina con el lactato. La acetona en altas concentraciones, como puede ocurrir con un ayuno prolongado o una dieta cetogénica, es absorbida por células fuera del hígado y metabolizada a través de una vía diferente a través del propilenglicol. Aunque la ruta sigue una serie diferente de pasos que requieren ATP, el propilenglicol eventualmente puede convertirse en piruvato.

Corazón

El corazón utiliza preferentemente los ácidos grasos como combustible en condiciones fisiológicas normales. Sin embargo, bajo condiciones cetósicas, el corazón puede usar cuerpos cetónicos de manera efectiva para este propósito.

Cerebro

Durante varias décadas, el hígado ha sido considerado como el principal proveedor de cuerpos cetónicos para impulsar el metabolismo energético del cerebro. Sin embargo, evidencia reciente ha demostrado que las células gliales pueden alimentar a las neuronas con cuerpos cetónicos sintetizados localmente para mantener la formación de la memoria tras la restricción de alimentos

El cerebro obtiene una parte de sus necesidades de combustible de los cuerpos cetónicos cuando la glucosa está menos disponible de lo normal. En el caso de una baja concentración de glucosa en la sangre, la mayoría de los demás tejidos tienen fuentes alternativas de combustible además de los cuerpos cetónicos y la glucosa (como los ácidos grasos), pero los estudios han indicado que el cerebro tiene un requerimiento obligatorio de algo de glucosa. Después de un ayuno estricto de 3 días, el cerebro obtiene el 25% de su energía de los cuerpos cetónicos. Después de aproximadamente 24 días, los cuerpos cetónicos se convierten en el principal combustible del cerebro, y representan hasta dos tercios del consumo de combustible del cerebro. Muchos estudios sugieren que las células del cerebro humano pueden sobrevivir con poca o ninguna glucosa, pero probar este punto es éticamente cuestionable. Durante las etapas iniciales de la cetosis, el cerebro no quema cetonas, ya que son un sustrato importante para la síntesis de lípidos en el cerebro. Además, las cetonas producidas a partir de los ácidos grasos omega-3 pueden reducir el deterioro cognitivo en la vejez.

La cetogénesis ayudó a impulsar el agrandamiento del cerebro humano durante su evolución. Anteriormente se propuso que la cetogénesis es clave para la evolución y viabilidad de cerebros más grandes en general. Sin embargo, la pérdida de HMGCS2 (y, en consecuencia, esta capacidad) en tres linajes de mamíferos de cerebro grande (cetáceos, elefantes-mastodontes, murciélagos frugívoros del Viejo Mundo) muestra lo contrario.

Cetosis y cetoacidosis

En individuos normales, hay una producción constante de cuerpos cetónicos por parte del hígado y su utilización por los tejidos extrahepáticos. La concentración de cuerpos cetónicos en sangre se mantiene alrededor de 1 mg/dL. Su excreción en la orina es muy baja e indetectable mediante análisis de orina de rutina (prueba de Rothera).

Cuando la tasa de síntesis de cuerpos cetónicos excede la tasa de utilización, su concentración en la sangre aumenta; esto se conoce como cetonemia. A esto le sigue cetonuria: excreción de cuerpos cetónicos en la orina. El cuadro general de cetonemia y cetonuria se conoce comúnmente como cetosis. El olor a acetoacetato y/o acetona en el aliento es una característica común en la cetosis.

Cuando un diabético tipo 1 sufre un estrés biológico agudo (infección, infarto de miocardio o traumatismo físico) o no se administra suficiente insulina, puede entrar en el estado patológico de cetoacidosis diabética. Bajo estas circunstancias, los niveles de insulina bajos o ausentes en la sangre, combinados con concentraciones de glucagón inapropiadamente altas, inducen al hígado a producir glucosa a un ritmo inapropiadamente elevado, lo que hace que la acetil-CoA resultante de la beta-oxidación de los ácidos grasos sea eliminada. convertidos en cuerpos cetónicos. Los niveles muy altos resultantes de cuerpos cetónicos reducen el pH del plasma sanguíneo, lo que provoca que los riñones excreten orina con niveles muy altos de ácido. Los altos niveles de glucosa y cetonas en la sangre también se derraman pasivamente en la orina (debido a la incapacidad de los túbulos renales para reabsorber glucosa y cetonas del líquido tubular, siendo abrumados por los altos volúmenes de estas sustancias que se filtran en el líquido tubular).). La diuresis osmótica resultante de la glucosa provoca la eliminación de agua y electrolitos de la sangre, lo que provoca una deshidratación potencialmente mortal.

Las personas que siguen una dieta baja en carbohidratos también desarrollarán cetosis. Esta cetosis inducida a veces se denomina cetosis nutricional, pero el nivel de concentraciones de cuerpos cetónicos es del orden de 0,5–5 mM mientras que la cetoacidosis patológica es 15–25 mM.

Actualmente se está investigando el proceso de cetosis para determinar su eficacia en la mejora de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Angelman.