Cronobiología

Resúmenes, incluyendo algunos parámetros fisiológicos, del ritmo circadiano humano (" reloj biológico").

La cronobiología es un campo de la biología que examina los procesos de sincronización, incluidos los fenómenos periódicos (cíclicos) en los organismos vivos, como su adaptación a los ritmos relacionados con el sol y la luna. Estos ciclos se conocen como ritmos biológicos. Cronobiología proviene del griego antiguo χρόνος (chrónos, que significa "tiempo"), y biología, que pertenece al estudio o ciencia de la vida. Los términos relacionados cronomics y chromome se han utilizado en algunos casos para describir los mecanismos moleculares involucrados en fenómenos cronobiológicos o los aspectos más cuantitativos de la cronobiología, particularmente cuando la comparación de ciclos entre se requieren organismos.

Los estudios cronobiológicos incluyen, entre otros, anatomía comparativa, fisiología, genética, biología molecular y comportamiento de organismos relacionados con sus ritmos biológicos. Otros aspectos incluyen la epigenética, el desarrollo, la reproducción, la ecología y la evolución.

El tema

La cronobiología estudia las variaciones del momento y la duración de la actividad biológica en los organismos vivos que se producen en muchos procesos biológicos esenciales. Estos ocurren (a) en animales (comiendo, durmiendo, apareándose, hibernando, migrando, regeneración celular, etc.), (b) en plantas (movimientos de hojas, reacciones fotosintéticas, etc.), y en organismos microbianos como hongos y protozoos.. Incluso se han encontrado en bacterias, especialmente entre las cianobacterias (también conocidas como algas verdeazuladas, ver ritmos circadianos bacterianos). El ritmo mejor estudiado en cronobiología es el ritmo circadiano, un ciclo de aproximadamente 24 horas mostrado por procesos fisiológicos en todos estos organismos. El término circadiano proviene del latín circa, que significa "alrededor" y dies, "día", que significa "aproximadamente un día". Está regulado por relojes circadianos.

El ritmo circadiano se puede dividir en ciclos de rutina durante el día de 24 horas:

• Diurnal, que describe organismos activos durante el día
• Nocturnal, que describe organismos activos en la noche
• Crepuscular, que describe animales principalmente activos durante el amanecer y el atardecer (ex: ciervos de cola blanca, algunos murciélagos)

Si bien los ritmos circadianos se definen como regulados por procesos endógenos, otros ciclos biológicos pueden estar regulados por señales exógenas. En algunos casos, los sistemas multitróficos pueden exhibir ritmos impulsados por el reloj circadiano de uno de los miembros (que también puede verse influenciado o reiniciado por factores externos). Los ciclos endógenos de la planta pueden regular la actividad de la bacteria al controlar la disponibilidad del fotosintato producido por la planta.

También se estudian muchos otros ciclos importantes, entre ellos:

• ritmos infradianos, que son ciclos más largos que un día. Ejemplos incluyen ciclos circanuales o anuales que rigen ciclos de migración o reproducción en muchas plantas y animales, o el ciclo menstrual humano.
• ritmos ultradianos, que son ciclos más cortos que 24 horas, como el ciclo REM de 90 minutos, el ciclo nasal de 4 horas o el ciclo de 3 horas de producción de hormonas de crecimiento.
• Ritmos de marea, comúnmente observados en la vida marina, que siguen la transición aproximadamente de 12,4 horas de alta a baja marea y espalda.
• ritmos lunares, que siguen el mes lunar (29,5 días). Son relevantes por ejemplo para la vida marina, ya que el nivel de las mareas se modula a través del ciclo lunar.
• oscilaciones genéticas – algunos genes se expresan más durante ciertas horas del día que durante otras horas.

Dentro de cada ciclo, el período de tiempo durante el cual el proceso está más activo se denomina acrofase. Cuando el proceso es menos activo, el ciclo se encuentra en su fase bathyphase o valle. El momento particular de mayor actividad es el pico o máximo; el punto más bajo es el nadir.

Historia

El científico francés Jean-Jacques d'Ortous de Mairan observó por primera vez un ciclo circadiano en el siglo XVIII en el movimiento de las hojas de las plantas. En 1751, el botánico y naturalista sueco Carl Linnaeus (Carl von Linné) diseñó un reloj de flores utilizando ciertas especies de plantas con flores. Disponiendo las especies seleccionadas en un patrón circular, diseñó un reloj que indicaba la hora del día por las flores que estaban abiertas a cada hora determinada. Por ejemplo, entre los miembros de la familia de las margaritas, usó la planta barba de halcón que abría sus flores a las 6:30 a. m. y la halcón que no abría sus flores hasta las 7 a. m.

El simposio de 1960 en el Laboratorio Cold Spring Harbor sentó las bases para el campo de la cronobiología.

También fue en 1960 cuando Patricia DeCoursey inventó la curva de respuesta de fase, una de las principales herramientas utilizadas en este campo desde entonces.

Franz Halberg de la Universidad de Minnesota, quien acuñó la palabra circadiano, es ampliamente considerado el "padre de la cronobiología estadounidense". Sin embargo, fue Colin Pittendrigh y no Halberg quien fue elegido para dirigir la Sociedad para la Investigación de los Ritmos Biológicos en la década de 1970. Halberg quería más énfasis en los problemas humanos y médicos, mientras que Pittendrigh tenía más experiencia en evolución y ecología. Con Pittendrigh como líder, los miembros de la Sociedad realizaron investigaciones básicas sobre todo tipo de organismos, tanto plantas como animales. Más recientemente, ha sido difícil obtener financiación para este tipo de investigación en otros organismos que no sean ratones, ratas, humanos y moscas de la fruta.

El papel de las células ganglionares de la retina

Melanopsina como fotopigmento circadiano

En 2002, Hattar y sus colegas demostraron que la melanopsina desempeña un papel clave en una variedad de respuestas fóticas, incluido el reflejo pupilar a la luz y la sincronización del reloj biológico con los ciclos diarios de luz y oscuridad. También describió el papel de la melanopsina en las ipRGC. Usando un gen de melanopsina de rata, un anticuerpo específico de melanopsina e inmunocitoquímica fluorescente, el equipo concluyó que la melanopsina se expresa en algunas RGC. Usando un ensayo de beta-galactosidasa, encontraron que estos axones RGC salen de los ojos junto con el nervio óptico y se proyectan al núcleo supraquiasmático (SCN), el marcapasos circadiano primario en los mamíferos. También demostraron que las RGC que contenían melanopsina eran intrínsecamente fotosensibles. Hattar concluyó que la melanopsina es el fotopigmento en un pequeño subconjunto de RGC que contribuye a la fotosensibilidad intrínseca de estas células y está involucrada en sus funciones que no forman imágenes, como el arrastre fótico y el reflejo de luz pupilar.

Las células de melanopsina transmiten entradas de bastones y conos

La luz entra en el ojo y golpea el epitelio pigmentado retina (marón). Esto excita varillas (verde) y conos (azul/rojo). Estas células se sinapsis en células bipolares (pink), que estimulan los ipRGC (verde) y RGCs (orange). Tanto RGCs como ipRGC transmiten información al cerebro a través del nervio óptico. Además, la luz puede estimular directamente los ipRGCs a través de su fotopigmento de melanopsin. Los ipRGCs proyectan singularmente al núcleo superchiasmático, permitiendo que el organismo se entrenegue a ciclos oscuros.

Hattar, sabiendo que la melanopsina era el fotopigmento responsable de la fotosensibilidad de las ipRGC, se dispuso a estudiar el papel exacto de las ipRGC en el fotoarrastre. En 2008, Hattar y su equipo de investigación trasplantaron genes de la toxina de la difteria en el locus del gen de la melanopsina de ratón para crear ratones mutantes que carecían de ipRGC. El equipo de investigación descubrió que, si bien los mutantes tenían poca dificultad para identificar objetivos visuales, no podían adaptarse a los ciclos de luz y oscuridad. Estos resultados llevaron a Hattar y su equipo a concluir que los ipRGC no afectan la visión de formación de imágenes, pero afectan significativamente las funciones que no forman imágenes, como el fotoentrenamiento.

IPRGC distintos

Otras investigaciones han demostrado que los ipRGC se proyectan a diferentes núcleos cerebrales para controlar tanto las funciones de formación de imágenes como las que no forman imágenes. Estas regiones del cerebro incluyen el SCN, donde la entrada de ipRGC es necesaria para fotoencarnar los ritmos circadianos, y el núcleo olivar pretectal (OPN), donde la entrada de ipRGC controla el reflejo de luz pupilar. Hattar y sus colegas realizaron investigaciones que demostraron que los ipRGC se proyectan en estructuras hipotalámicas, talámicas, estratales, del tronco encefálico y límbicas. Aunque los ipRGC se consideraron inicialmente como una población uniforme, investigaciones posteriores revelaron que existen varios subtipos con morfología y fisiología distintas. Desde 2011, el laboratorio de Hattar ha contribuido a estos hallazgos y ha logrado distinguir subtipos de ipRGC.

Diversidad de ipRGC

Hattar y las universidades utilizaron estrategias basadas en Cre para etiquetar los ipRGC para revelar que hay al menos cinco subtipos de ipRGC que se proyectan a varios objetivos centrales. Cinco clases de ipRGC, M1 a M5, se han caracterizado hasta la fecha en roedores. Estas clases difieren en morfología, localización dendrítica, contenido de melanopsina, perfiles electrofisiológicos y proyecciones.

Diversidad en células M1

Hattar y sus compañeros de trabajo descubrieron que, incluso entre los subtipos de ipRGC, puede haber conjuntos designados que controlan de forma diferente el comportamiento circadiano frente al pupilar. En experimentos con M1 ipRGC, descubrieron que el factor de transcripción Brn3b se expresa en M1 ipRGC que se dirigen al OPN, pero no a los que se dirigen al SCN. Usando este conocimiento, diseñaron un experimento para cruzar ratones Melanopsin-Cre con ratones que expresaron condicionalmente una toxina del locus Brn3b. Esto les permitió realizar una ablación selectiva solo del OPN que proyecta M1 ipRGCS, lo que resultó en una pérdida de los reflejos pupilares. Sin embargo, esto no perjudicó el fotoarrastre circadiano. Esto demostró que el M1 ipRGC consta de subpoblaciones molecularmente distintas que inervan diferentes regiones del cerebro y ejecutan funciones específicas inducidas por la luz. Este aislamiento de una 'línea etiquetada' consistente en diferentes propiedades moleculares y funcionales en un subtipo de ipRGC altamente específico fue una primicia importante para el campo. También subrayó hasta qué punto se pueden utilizar las firmas moleculares para distinguir entre poblaciones de RGC que, de lo contrario, parecerían iguales, lo que a su vez facilita una mayor investigación sobre sus contribuciones específicas al procesamiento visual.

Impacto psicológico de la exposición a la luz

Estudios anteriores en biología circadiana han establecido que la exposición a la luz durante horas anormales conduce a la privación del sueño y la interrupción del sistema circadiano, lo que afecta el estado de ánimo y el funcionamiento cognitivo. Si bien se había corroborado esta relación indirecta, no se había hecho mucho trabajo para examinar si había una relación directa entre la exposición irregular a la luz, el estado de ánimo aberrante, la función cognitiva, los patrones de sueño normales y las oscilaciones circadianas. En un estudio publicado en 2012, el Laboratorio Hattar pudo demostrar que los ciclos de luz desviados inducen directamente síntomas similares a la depresión y conducen a problemas de aprendizaje en ratones, independientemente del sueño y las oscilaciones circadianas.

Efecto sobre el estado de ánimo

Los ipRGC se proyectan a áreas del cerebro que son importantes para regular el ritmo circadiano y el sueño, en particular el SCN, el núcleo subparaventricular y el área preóptica ventrolateral. Además, los ipRGC transmiten información a muchas áreas del sistema límbico, que está fuertemente ligado a la emoción y la memoria. Para examinar la relación entre la exposición a la luz desviada y el comportamiento, Hattar y sus colegas estudiaron ratones expuestos a períodos alternos de luz y oscuridad de 3,5 horas (ratones T7) y los compararon con ratones expuestos a períodos alternos de luz y oscuridad de 12 horas (ratones T24).. En comparación con un ciclo T24, los ratones T7 obtuvieron la misma cantidad de sueño total y su expresión circadiana de PER2, un elemento del marcapasos SCN, no se interrumpió. Durante el ciclo T7, los ratones fueron expuestos a la luz en todas las fases circadianas. Los pulsos de luz presentados por la noche conducen a la expresión del factor de transcripción c-Fos en la amígdala, la habénula lateral y el núcleo subparaventricular, lo que implica aún más la posible influencia de la luz en el estado de ánimo y otras funciones cognitivas.

Los ratones sometidos al ciclo T7 exhibieron síntomas parecidos a la depresión, mostrando una menor preferencia por la sacarosa (anhedonia de la sacarosa) y exhibiendo más inmovilidad que sus contrapartes T24 en la prueba de natación forzada (FST). Además, los ratones T7 mantuvieron el ritmo en la corticosterona sérica, sin embargo, los niveles estaban elevados en comparación con los ratones T24, una tendencia que se asocia con la depresión. La administración crónica del antidepresivo fluoxetina redujo los niveles de corticosterona en ratones T7 y redujo el comportamiento similar a la depresión sin afectar sus ritmos circadianos.

Efecto en el aprendizaje

El hipocampo es una estructura del sistema límbico que recibe proyecciones de ipRGC. Se requiere para la consolidación de memorias a corto plazo en memorias a largo plazo, así como para la orientación espacial y la navegación. La depresión y los niveles elevados de corticosterona sérica están relacionados con el aprendizaje hipocampal deficiente. Hattar y su equipo analizaron los ratones T7 en el laberinto acuático de Morris (MWM), una tarea de aprendizaje espacial que coloca a un ratón en un pequeño charco de agua y prueba la capacidad del ratón para ubicar y recordar la ubicación de una plataforma de rescate. situado justo debajo de la línea de flotación. En comparación con los ratones T24, los ratones T7 tardaron más en encontrar la plataforma en ensayos posteriores y no mostraron preferencia por el cuadrante que contenía la plataforma. Además, los ratones T7 exhibieron una potenciación hipocampal a largo plazo (LTP) deteriorada cuando se sometieron a estimulación de ráfaga theta (TBS). La memoria de reconocimiento también se vio afectada, y los ratones T7 no mostraron preferencia por objetos nuevos en la prueba de reconocimiento de objetos nuevos.

Necesidad de ipRGC

Los ratones sin (ratones Opn4^aDTA/aDTA) no son susceptibles a los efectos negativos de un ciclo de luz aberrante, lo que indica que la información de luz transmitida a través de estas células juega un papel importante en la regulación del estado de ánimo y cognitivo. funciones como el aprendizaje y la memoria.

Desarrollos de investigación

Luz y melatonina

Más recientemente, la terapia de luz y la administración de melatonina han sido exploradas por Alfred J. Lewy (OHSU), Josephine Arendt (Universidad de Surrey, Reino Unido) y otros investigadores como un medio para restablecer los ritmos circadianos humanos y animales. Además, la presencia de luz de bajo nivel durante la noche acelera el reinicio circadiano de los hámsteres de todas las edades en un 50 %; Se cree que esto está relacionado con la simulación de la luz de la luna.

En la segunda mitad del siglo XX, europeos como Jürgen Aschoff y Colin Pittendrigh han realizado contribuciones y formalizaciones sustanciales, quienes persiguieron puntos de vista diferentes pero complementarios sobre el fenómeno del arrastre del sistema circadiano por la luz (paramétrico, continuo, tónico, gradual vs. no paramétrico, discreto, fásico, instantáneo, respectivamente).

Cronotipos

Los humanos pueden tener una propensión a ser madrugadores o vespertinos; estas preferencias de comportamiento se denominan cronotipos para los que existen varios cuestionarios de evaluación y correlaciones de marcadores biológicos.

Horas de comida

También hay un reloj biológico rastreable por los alimentos, que no se limita al núcleo supraquiasmático. La ubicación de este reloj ha sido disputada. Sin embargo, al trabajar con ratones, Fuller et al. concluyó que el reloj de entrada de alimentos parece estar ubicado en el hipotálamo dorsomedial. Durante la alimentación restringida, asume el control de funciones tales como el tiempo de actividad, lo que aumenta las posibilidades de que el animal localice con éxito los recursos alimentarios.

Patrones diurnos en Internet

En 2018, un estudio publicado en PLoS ONE mostró cómo 73 indicadores psicométricos medidos en Twitter Content siguen un patrón diurno. Un estudio de seguimiento que apareció en Chronobiology International en 2021 mostró que estos patrones no se vieron interrumpidos por el bloqueo del Reino Unido de 2020.

Moduladores de ritmos circadianos

En 2021, los científicos informaron sobre el desarrollo de un modulador de los ritmos circadianos de los tejidos que responde a la luz y dura días a través de la inhibición de Ck1. Dichos moduladores pueden ser útiles para la investigación cronobiológica y la reparación de órganos que están 'desincronizados'.

Otros campos

La cronobiología es un campo de investigación interdisciplinario. Interactúa con la medicina y otros campos de investigación, como la medicina del sueño, la endocrinología, la geriatría, la medicina deportiva, la medicina espacial y el fotoperiodismo.