CREB

CREB-TF (CREB, proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc) es un factor de transcripción celular. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas elementos de respuesta a AMPc (CRE), aumentando o disminuyendo así la transcripción de los genes. CREB se describió por primera vez en 1987 como un factor de transcripción sensible al AMPc que regula el gen de la somatostatina.

Los genes cuya transcripción está regulada por CREB incluyen: c-fos, BDNF, tirosina hidroxilasa, numerosos neuropéptidos (como somatostatina, encefalina, VGF, hormona liberadora de corticotropina) y genes implicados en la reloj circadiano de mamíferos (PER1, PER2).

CREB está estrechamente relacionado en estructura y función con las proteínas CREM (modulador del elemento de respuesta de AMPc) y ATF-1 (factor de transcripción activador-1). Las proteínas CREB se expresan en muchos animales, incluidos los humanos.

CREB tiene un papel bien documentado en la plasticidad neuronal y la formación de la memoria a largo plazo en el cerebro y se ha demostrado que es integral en la formación de la memoria espacial. La regulación negativa de CREB está implicada en la patología de la enfermedad de Alzheimer y se está considerando el aumento de la expresión de CREB como un posible objetivo terapéutico para la enfermedad de Alzheimer. CREB también desempeña un papel en el fotoentrenamiento en mamíferos.

Subtipos

Los siguientes genes codifican CREB o proteínas similares a CREB:

• CREB1 (CREB1)CREB1)
• CREB2 renombrado ATF4ATF4)
• CREB3CREB3)
• CREB5 (CREB5)CREB5)
• CREB3L1CREB3L1)
• CREB3L2CREB3L2)
• CREB3L3CREB3L3)
• CREB3L4CREB3L4)

Estructura

Las proteínas CREB se activan mediante fosforilación de varias quinasas, incluidas PKA y proteínas quinasas dependientes de Ca2+/calmodulina en el residuo de serina 133. Cuando se activa, la proteína CREB recluta otros coactivadores transcripcionales para unirse a la región 5' aguas arriba del promotor CRE. Los aminoácidos de leucina hidrofóbicos se encuentran a lo largo del borde interno de la hélice alfa. Estos residuos de leucina se unen estrechamente a los residuos de leucina de otra proteína CREB formando un dímero. Esta cadena de residuos de leucina forma el motivo de cremallera de leucina. La proteína también tiene un ion magnesio que facilita la unión al ADN.

Elemento de respuesta CAMP

El elemento de respuesta AMPc (CRE) es el elemento de respuesta para CREB que contiene la secuencia de nucleótidos altamente conservada, 5'-TGACGTCA-3’. Los sitios CRE suelen ser Se encuentra aguas arriba de los genes, dentro de las regiones promotoras o potenciadoras. Hay aproximadamente 750.000 CRE palindrómicas y de medio sitio en el genoma humano. Sin embargo, la mayoría de estos sitios permanecen libres debido a la metilación de la citosina, que obstruye físicamente la unión de las proteínas.

Mecanismo de acción

Una secuencia generalizada de eventos se resume a continuación: una señal llega a la superficie celular, activa el receptor correspondiente, lo que conduce a la producción de un segundo mensajero como cAMP o Ca2+, que a su vez activa una proteína quinasa. Esta proteína quinasa se traslada al núcleo celular, donde activa una proteína CREB. La proteína CREB activada luego se une a una región CRE y luego se une a CBP (proteína de unión a CREB), que la coactiva, lo que le permite activar o desactivar ciertos genes. La unión al ADN de CREB está mediada por su dominio cremallera de leucina básico (dominio bZIP), como se muestra en la imagen. La evidencia sugiere que el adrenoceptor β (un receptor acoplado a proteína G) estimula la señalización CREB.

Función en el cerebro

CREB tiene muchas funciones en muchos órganos diferentes, y algunas de sus funciones se han estudiado en relación con el cerebro. Se cree que las proteínas CREB de las neuronas participan en la formación de recuerdos a largo plazo; esto se ha demostrado en el caracol marino Aplysia, la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, en ratas y ratones (ver CREB en Cognición molecular y celular). CREB es necesario para la última etapa de potenciación a largo plazo. CREB también tiene un papel importante en el desarrollo de la drogadicción y más aún en la dependencia psicológica. Hay formas activadoras y represoras de CREB. Las moscas modificadas genéticamente para sobreexpresar la forma inactiva de CREB pierden su capacidad de retener la memoria a largo plazo. CREB también es importante para la supervivencia de las neuronas, como se muestra en ratones modificados genéticamente, donde se eliminaron CREB y CREM en el cerebro. Si CREB se pierde en todo el embrión de ratón en desarrollo, los ratones mueren inmediatamente después del nacimiento, lo que resalta nuevamente el papel fundamental de CREB en la promoción de la supervivencia neuronal.

Vinculación de enfermedades

La alteración de la función CREB en el cerebro puede contribuir al desarrollo y progresión de la enfermedad de Huntington.

Las anomalías de una proteína que interactúa con el dominio KID de CREB, la proteína de unión a CREB (CBP), se asocian con el síndrome de Rubinstein-Taybi.

Existe alguna evidencia que sugiere que el funcionamiento deficiente de CREB está asociado con un trastorno depresivo mayor. Las ratas deprimidas con una sobreexpresión de CREB en el giro dentado se comportaron de manera similar a las ratas tratadas con antidepresivos. A partir de exámenes post mortem también se ha demostrado que la corteza de pacientes con trastorno depresivo mayor no tratado contiene concentraciones reducidas de CREB en comparación con controles sanos y pacientes tratados con antidepresivos. La función de CREB se puede modular a través de una vía de señalización resultante de la unión de serotonina y noradrenalina a receptores postsinápticos acoplados a proteína G. La disfunción de estos neurotransmisores también está implicada en el trastorno depresivo mayor.

También se cree que CREB está implicado en el crecimiento de algunos tipos de cáncer.

Implicación en los ritmos circadianos

El seguimiento del reloj circadiano de los mamíferos se establece mediante la inducción luminosa de PER. La luz excita las células ganglionares de la retina fotosensibles que contienen melanopsina, que envían señales al núcleo supraquiasmático (SCN) a través del tracto retinohipotalámico (RHT). La excitación del RHT señala la liberación de glutamato que es recibido por los receptores NMDA en el SCN, lo que resulta en una entrada de calcio en el SCN. El calcio induce la actividad de las proteínas quinasas dependientes de Ca²⁺/calmodulina, lo que da como resultado la activación de PKA, PKC y CK2. Estas quinasas luego fosforilan CREB de manera circadiana que regula aún más la expresión genética posterior. El CREB fosforilado reconoce el elemento de respuesta AMPc y sirve como factor de transcripción para Per1 y Per2, dos genes que regulan el reloj circadiano de los mamíferos. Esta inducción de la proteína PER puede arrastrar el reloj circadiano a ciclos de luz/oscuridad e inhibe su propia transcripción a través de un circuito de retroalimentación de transcripción-traducción que puede hacer avanzar o retrasar el reloj circadiano. Sin embargo, la capacidad de respuesta de la inducción de las proteínas PER1 y PER2 sólo es significativa durante la noche subjetiva.

Descubrimiento de la implicación de CREB en los ritmos circadianos

Michael Greenberg demostró por primera vez el papel de CREB en el reloj circadiano de los mamíferos en 1993 a través de una serie de experimentos que correlacionaban pulsos de luz de fases específicas con la fosforilación de CREB. In vitro, la luz durante la noche subjetiva aumentó la fosforilación de CREB en lugar de los niveles de proteína CREB. In vivo, los pulsos de luz que inducen un cambio de fase durante la noche subjetiva se correlacionaron con la fosforilación de CREB en el SCN. Los experimentos de Gunther Schutz en 2002 demostraron que los ratones mutantes que carecían del sitio de fosforilación Ser142 no lograron inducir el gen regulador del reloj mPer1 en respuesta a un pulso de luz. Además, estos ratones mutantes tuvieron dificultades para adaptarse a los ciclos de luz y oscuridad.