Corriente migratoria rostral

La corriente migratoria rostral (RMS) es una ruta migratoria especializada que se encuentra en el cerebro de algunos animales a lo largo de la cual migran precursores neuronales que se originaron en la zona subventricular (SVZ) del cerebro. para llegar al bulbo olfatorio principal (OB). La importancia del RMS radica en su capacidad para refinar e incluso cambiar la sensibilidad de un animal a los olores, lo que explica su importancia y su mayor tamaño en el cerebro de los roedores en comparación con el cerebro humano, ya que nuestro sentido olfativo no está tan desarrollado. . Esta vía se ha estudiado en roedores, conejos y tanto en el mono ardilla como en el mono rhesus. Cuando las neuronas llegan al OB, se diferencian en interneuronas GABAérgicas al integrarse en la capa de células granulares o en la capa periglomerular.

Aunque originalmente se creía que las neuronas no podían regenerarse en el cerebro adulto, se ha demostrado que la neurogénesis ocurre en cerebros de mamíferos, incluidos los de primates. Sin embargo, la neurogénesis se limita al hipocampo y la SVZ, y el RMS es un mecanismo que utilizan las neuronas para reubicarse desde estas áreas.

Breve historia

El RMS fue nombrado y descubierto por J. Altman en 1969 utilizando una autorradiografía ³H-timidina en el cerebro de rata. Trazó la migración de células marcadas desde la SVZ, que se encuentra a lo largo de las paredes laterales de los ventrículos laterales, rostralmente hasta el bulbo olfatorio principal. También estudió cuantitativamente el efecto de la edad sobre el tamaño del RMS. Todavía hay cierto debate sobre el alcance de la neurogénesis RMS y SVZ adulta de nuevas neuronas en humanos.

Biología celular

Células vasculares

Se sabe que las células vasculares desempeñan un papel destacado en la regulación de la proliferación de precursores neurales adultos. En la zona subgranular adulta (SGZ), se encontró que densos grupos de células en división estaban anatómicamente cerca de la vasculatura, especialmente los capilares. Los contactos entre los precursores neuronales adultos de SVZ y los vasos sanguíneos son inusualmente permeables y con frecuencia carecen de interferencias de astrocitos y pericitos, lo que sugiere que las señales derivadas de la sangre están obteniendo acceso directo a los precursores neuronales adultos y su progenie. La vasculatura también proporciona el sustrato para la migración de nuevas neuronas después de una lesión en el cuerpo estriado adulto. En el RMS, las células vasculares están dispuestas paralelas a la ruta de las células migratorias y proporcionan un andamiaje. Las células gliales también están asociadas con los vasos sanguíneos; la comunicación entre estas células puede ser importante para la migración de RMS, por ejemplo, en el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), un factor de crecimiento que se cree que modula la migración de RMS.

Astrocitos

Los astrocitos forman uniones comunicantes y están estrechamente asociados con la vasculatura y su lámina basal en la SVZ adulta y posteriormente en la RMS. Pueden servir como una interfaz para modular las influencias de los factores endoteliales y derivados de la circulación, así como la disponibilidad de citoquinas y factores de crecimiento en este sistema. Además, los astrocitos derivados del hipocampo neurogénico y la SVZ, pero no de la médula espinal no neurogénica, promueven la proliferación y el compromiso del destino neuronal de células madre neurales adultas multipotentes en cultivo, lo que sugiere un papel en el RMS. Los astrocitos expresan una serie de factores secretados y adheridos a la membrana, tanto in vitro como in vivo, que se sabe que regulan la proliferación y la especificación del destino de los precursores neurales adultos, así como la migración neuronal. maduración y formación de sinapsis. En la SVZ adulta, los astrocitos expresan receptores Robo y regulan la rápida migración de neuroblastos que expresan SLIT1 a través del RMS. Además, se ha propuesto que los propios neuroblastos desempeñan un papel en la modulación de los astrocitos mediante interacciones Slit-Robo. En ausencia de Slit, los procesos astrocíticos no se alinean correctamente o crean los "tubos", sino que atraviesan las neuronas migratorias. Los astrocitos adultos SVZ también parecen liberar glutamato para regular la supervivencia de los neuroblastos. Exclusivas de la SVZ adulta, las células ependimarias que recubren la pared ventricular están en estrecha asociación con los precursores neurales y su progenie, actuando como un escudo para proteger el "nicho neurogénico", una zona en la que se retienen las células madre después de la etapa embrionaria. desarrollo para la producción de nuevas células del sistema nervioso.

Otras células gliales

Las células ependimarias regulan activamente la especificación del destino neuronal de los precursores neuronales adultos mediante la liberación de Noggin. La paliza de los cilios de las células ependimarias parece establecer gradientes de concentración de moléculas guía, como las citocinas TNF-α (factor de necrosis tumoral) e IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina), para dirigir la migración de neuroblastos, como en el RMS. La microglia también regula activamente la neurogénesis adulta. En condiciones basales, los cadáveres apoptóticos de neuronas recién generadas son rápidamente fagocitados desde el nicho por la microglía inactivada en la SGZ adulta. En condiciones inflamatorias, la microglía reactivada puede tener efectos tanto beneficiosos como perjudiciales en diferentes aspectos de la neurogénesis adulta, dependiendo del equilibrio entre las moléculas secretadas con acción pro y antiinflamatoria. En un estudio, se sugirió que la activación de la microglía y el reclutamiento de células T eran necesarios para la neurogénesis SGZ inducida por un entorno enriquecido, lo que sugiere un posible papel en el RMS.

Mecánica de migración

Se cree que las células del RMS se mueven mediante una "migración en cadena". Estos neuroblastos están conectados por especializaciones de membrana que incluyen uniones hendidas y uniones adherentes, y se mueven entre sí hacia el bulbo olfatorio a través de tubos gliales. La vía y los mecanismos detrás de este movimiento son un sistema neurogénico ventrículo-olfatorio (VONS), una estructura glial y un sistema de señalización celular quimiotáxico.

Sistema neurogénico ventrículo-olfativo (VONS)

El sistema olfativo está formado en parte por el RMS que se extiende desde la zona subventricular en la pared del ventrículo lateral, a través del prosencéfalo basal, hasta el bulbo olfatorio (OB). VONS es el nombre que recibe esta vía y está formada por la zona subventricular, el RMS, el tracto olfatorio y el bulbo olfatorio. Las neuronas en desarrollo abandonan la zona subventricular y entran en el RMS y viajan caudal y ventralmente a lo largo de la superficie inferior del núcleo caudado; esto se conoce como rama descendente. Al llegar al lado ventral del núcleo caudado, las neuronas siguen la rama rostral y viajan ventral y rostralmente, ingresando a la corteza olfatoria anterior (AOC). El AOC da lugar al tracto olfatorio, que termina en el bulbo olfatorio.

Marco glial

Las neuronas en desarrollo viajan hacia el bulbo olfatorio a lo largo del RMS a través de tubos gliales, que marcan la división entre el tejido nervioso diferenciado y el tejido con características embrionarias. Excepcionalmente, las células viajan tangencialmente a la superficie del cerebro, paralelas a las superficies piales en lugar de radialmente como la mayoría de las neuronas en desarrollo. Por lo general, se cree que las neuronas que migran tangencialmente migran independientemente de la glía radial, pero en el RMS los investigadores creen que este no es el caso. Los tubos gliales de ratas adultas se han observado mediante microscopía óptica y electrónica y se han descrito como una red de cuerpos y procesos astrocíticos. Se ha determinado que son astrocitos basándose en la expresión típica de GFAP (proteína ácida fibrilar glial) y más específicamente como astrocitos protoplásmicos según su morfología. Además, se descubrió que estas células gliales eran positivas para la expresión de vimentina, una proteína que se encuentra comúnmente en células gliales embrionarias o inmaduras. Las neuronas en desarrollo se identifican por su expresión de la molécula de la superficie celular, una forma embrionaria polisialilada (PSA) de la molécula de adhesión de células neurales (NCAM) llamada PSA-NCAM, así como por la β-tubulina, una proteína que se encuentra a menudo en los neuroblastos posmitóticos. demostrando que las células de RMS están comprometidas a convertirse en neuronas y lo harán al ingresar al bulbo olfatorio. Con la eliminación de NCAM, los neuroblastos se dispersan, lo que demuestra la importancia de NCAM en la formación de cadenas. Las neuronas forman grupos y cadenas a lo largo de la luz de estos tubos gliales. Una vez que las neuronas en desarrollo alcanzan el núcleo del bulbo olfatorio, se desprenden del RMS, que es iniciado por Reelin y tenascina y se mueven radialmente hacia los glomérulos; esta migración depende de la tenascina-R y se diferencian en subtipos de interneuronas. Estas neuronas se han estudiado in vivo mediante electrofisiología e imágenes confocales.

Señalización celular

La naturaleza de las señales moleculares implicadas en la correcta localización de los precursores migratorios sigue siendo una cuestión. La secreción de un factor quimioatrayente por parte del OB aparece como una posibilidad. Los quimioatrayentes y repelentes actúan sobre las neuronas migratorias induciendo cambios en el cono de crecimiento para dirigirlas. Sin embargo, el tejido derivado de esta estructura no tuvo ninguna influencia directiva sobre la migración. Por otro lado, un factor secretado derivado del tabique mostró un efecto repulsivo sobre las células SVZ. Más recientemente, se ha demostrado que la molécula secretada SLIT muestra tal efecto repelente sobre los precursores derivados de SVZ. Además, se ha demostrado que las integrinas tienen una influencia reguladora sobre la migración de la cadena de células precursoras y la regulación de sus divisiones. PSA-NCAM aparece como otro candidato. Los ratones que carecen de NCAM muestran un OB de tamaño dramáticamente reducido y una acumulación de precursores migratorios a lo largo del RMS. Es posible que la falta de NCAM provoque una agitación de las interacciones entre neurona y glía, y las modificaciones en estas interacciones podrían a su vez ser responsables de la inhibición de la migración en el RMS. Se ha demostrado que existe una comunicación cruzada entre las neuronas y las células gliales y se han presentado datos a favor de un papel activo de PSA-NCAM en este proceso. La falta de PSA-NCAM en la superficie de los precursores migratorios podría alterar las propiedades proliferativas de esta población de células gliales, un escenario que recuerda a la astrogliosis que ocurre en enfermedades neurodegenerativas incluso antes de que aparezcan signos de daño neuronal.

Investigación actual

Existencia en humanos

La presencia de un RMS análogo en humanos ha sido difícil de identificar, posiblemente porque el bulbo olfatorio está significativamente menos desarrollado en humanos que en roedores y, por lo tanto, es más difícil de estudiar, y gran parte del trabajo científico previo ha sido cuestionado sobre el RMS en humanos. En el cerebro fetal en desarrollo y en los recién nacidos posnatales, se observaron cadenas de neuronas inmaduras típicas del RMS. Sin embargo, hubo poca evidencia de la existencia de una cadena migratoria a lo largo de la SVZ o pedúnculo olfativo hasta el bulbo en el cerebro humano adulto, a pesar de que había una población distinta de células madre neuronales adultas en la SVZ. Estos investigadores estudiaron sujetos de 0 a 84 años analizando secciones de cerebro que habían sido extirpadas durante una cirugía o durante autopsias. Descubrieron que las células que expresaban DCX (doblecortina) y PSA-NCAM están presentes en las secciones del cerebro tomadas de bebés, pero han desaparecido a los 18 meses. Sin embargo, estudios adicionales indicaron la presencia de una pequeña población de neuronas inmaduras migratorias, que se originan únicamente en la ZVS. Estos neuroblastos aparecen solos o en pares sin formar cadenas, en contraste con las cadenas alargadas de neuroblastos observadas en el RMS de roedores. Esto sugiere que el RMS se reduce drásticamente más allá de la infancia y especialmente en la edad adulta, pero no está ausente. Sin embargo, aún no se ha definido una correlación directa entre la inactividad de las células madre y la edad debido al alto nivel de variabilidad entre individuos. Por tanto, una estructura análoga al RMS en el cerebro humano adulto sigue siendo muy controvertida.

Disminución relacionada con la edad

El alcance de la disminución del RMS relacionada con la edad en humanos ha sido objeto de un importante debate. La disminución de la neurogénesis y la migración desde el hipocampo en humanos ya ha sido bien documentada. Además, la disminución relacionada con la edad en las actividades de las células madre SVZ, que migran al OB a través del RMS, se produce en la mediana edad en los roedores. En ratones ancianos, los estudios demostraron que la población de células SVZ que se dividen activamente y la tasa de reemplazo de interneuronas en el OB se reducen drásticamente, lo que indica una disminución relacionada con la edad en la proliferación neuronal y la migración a través del RMS. Se demostró que esta disminución se debe a la inactividad de las células madre neuronales en la ZSV incluso en la mediana edad, y no a la destrucción, como ocurre en el hipocampo.

Productos farmacéuticos

Otro tema en la investigación actual de RMS se refiere a los productos farmacéuticos. Los científicos todavía están tratando de abordar la difícil tarea de administrar fármacos al cerebro y lograr que atraviesen la barrera hematoencefálica selectiva. En un estudio reciente, los investigadores probaron el papel del RMS en la "administración intranasal de fármacos al SNC". En este estudio, los experimentadores alteraron el RMS en ratones, lo que obstruyó "la captación de radioligandos administrados por vía intranasal en el SNC". También se utilizaron trazadores fluorescentes para rastrear el medicamento por todo el cerebro. Se descubrió que el medicamento se propaga a todas las regiones del cerebro, incluido el bulbo olfatorio. El estudio concluyó que el RMS era extremadamente frecuente y necesario en el sistema nervioso central para administrar medicamentos por vía intranasal. El estudio también señala que esta investigación sobre el RMS no es suficiente, sino que debe ampliarse. Aún se desconocen algunos de los límites y capacidades del RMS, así como algunos de sus peligros. Si se van a administrar medicamentos en el SNC a través del RMS, se deben conocer todos los detalles del RMS para garantizar la entrega segura de los medicamentos al cerebro.

Integrina Α6β1

Se realizó un estudio para probar una integrina específica, la alfa-seis-beta-ona, y el papel que desempeña en el RMS. El estudio investigó el principio de que las moléculas quimioatractivas pueden desempeñar un papel importante en la migración de neuroblastos en el RMS. El estudio de esta integrina en particular se realizó en ratones. Al utilizar anticuerpos para unirse a las subunidades de la integrina α6β1, que se encuentran en los neuroblastos, los investigadores observaron que la migración se interrumpía. Además, investigaron el mecanismo a través del cual funciona la integrina α6β1 y determinaron que era a través del quimioatrayente laminina. Esto se completó inyectando laminina perpendicular al RMS y observando que al hacerlo, "los neuroblastos se alejaban de su curso normal de migración". Los investigadores concluyeron con la idea de que esta investigación podría resultar útil con fines terapéuticos, ya que los neuroblastos podrían potencialmente ser atraídos hacia lugares de lesiones o enfermedades.