Corregulador de la transcripción

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En biología molecular y genética, los correguladores de la transcripción son proteínas que interactúan con factores de transcripción para activar o reprimir la transcripción de genes específicos. Los correguladores de la transcripción que activan la transcripción génica se denominan coactivadores, mientras que los que la reprimen se conocen como correpresores. El mecanismo de acción de los correguladores de la transcripción es modificar la estructura de la cromatina y, de ese modo, hacer que el ADN asociado sea más o menos accesible a la transcripción. En los seres humanos se conocen desde varias docenas hasta varios cientos de correguladores, dependiendo del nivel de confianza con el que se pueda caracterizar una proteína como corregulador. Una clase de correguladores de la transcripción modifica la estructura de la cromatina a través de la modificación covalente de las histonas. Una segunda clase dependiente de ATP modifica la conformación de la cromatina.

Histone acetyltransferases

El ADN nuclear normalmente está estrechamente envuelto alrededor de las histonas, lo que hace que el ADN sea inaccesible para la maquinaria de transcripción general y, por lo tanto, esta estrecha asociación impide la transcripción del ADN. A pH fisiológico, el componente de fosfato de la estructura principal del ADN se desprotona, lo que le da al ADN una carga neta negativa. Las histonas son ricas en residuos de lisina que, a pH fisiológico, están protonados y, por lo tanto, cargados positivamente. La atracción electrostática entre estas cargas opuestas es en gran medida responsable de la estrecha unión del ADN a las histonas.

Muchas proteínas coactivadoras tienen actividad catalítica intrínseca de la histona acetiltransferasa (HAT) o reclutan a otras proteínas con esta actividad para que actúen como promotores. Estas proteínas HAT son capaces de acetilar el grupo amino en la cadena lateral de los residuos de lisina de las histonas, lo que hace que la lisina sea mucho menos básica, no esté protonada a pH fisiológico y, por lo tanto, neutraliza las cargas positivas en las proteínas histonas. Esta neutralización de la carga debilita la unión del ADN a las histonas, lo que hace que el ADN se desenrolle de las proteínas histonas y, por lo tanto, aumenta significativamente la tasa de transcripción de este ADN.

Muchos correpresores pueden reclutar enzimas desacetilasas de histonas (HDAC) para los promotores. Estas enzimas catalizan la hidrólisis de los residuos de lisina acetilada, restaurando la carga positiva de las proteínas histonas y, por lo tanto, el vínculo entre la histona y el ADN. PELP-1 puede actuar como correpresor transcripcional para factores de transcripción en la familia de receptores nucleares, como los receptores de glucocorticoides.

Coactivadores de receptores nucleares

Los receptores nucleares se unen a los coactivadores de una manera dependiente del ligando. Una característica común de los coactivadores de receptores nucleares es que contienen uno o más motivos de unión LXXLL (una secuencia contigua de 5 aminoácidos donde L = leucina y X = cualquier aminoácido) denominados cajas NR (receptor nuclear). Se ha demostrado mediante cristalografía de rayos X que los motivos de unión LXXLL se unen a una ranura en la superficie del dominio de unión del ligando de los receptores nucleares. Algunos ejemplos incluyen:

  • ARA (proteína asociada al receptor de andrógeno)
    • ARA54RNF14)
    • ARA55 (ARA55)TGFB1I1)
    • ARA70 (ARA70)NCOA4)
  • AIRE
  • BCAS3 (carcinoma de pecho secuencia amplificada 3)
  • Proteína de unión CREB
  • CRTC (CREB coactivador de transcripción regulado)
    • CRTC1 (CRTC1)
    • CRTC2 (CRTC2)
    • CRTC3CRTC3)
  • CARM1 (coactivador-asociado arginina metiltransferasa 1) CARM1
  • Coactivador de receptores nucleares (NCOA)
    • NCOA1/SRC-1 (coactivador de receptor de esteroides-1)/ NCOA1
    • NCOA2/GRIP1 (glucocorticoide receptor interacting protein 1)/ TIF2 (factor intermediario tradicional 2) NCOA2
    • NCOA3/AIB1 (amplificado en el pecho) NCOA3
    • NCOA4/ARA70 (proteína asociada al receptor de hidrógeno 70) NCOA4
    • NCOA5 (NCOA5)NCOA5)
    • NCOA6 (NCOA6)NCOA6)
    • NCOA7 (NCOA7)NCOA7)
  • p300 EP300
  • PCAF (p300/CBP factor de asociación) PCAF
  • PGC1 (proliferator activado coactivador de gamma receptor 1)
    • PPARGC1A ()PPARGC1A)
    • PPARGC1BPPARGC1B)
  • PNRC (coactivador de receptores nucleares ricos en línea 1)
    • PNRC1 (PNR)PNRC1)
    • PNRC2 (PNRC2)PNRC2)

Receptores nucleares

Las proteínas correpresoras también se unen a la superficie del dominio de unión del ligando de los receptores nucleares, pero a través de un motivo LXXXIXXX(I/L) de aminoácidos (donde L = leucina, I = isoleucina y X = cualquier aminoácido). Además, los compresores se unen preferentemente a la forma apo (libre de ligando) del receptor nuclear (o posiblemente al receptor unido al antagonista).

  • CtBP 602618 SIN3A (asociados con desacetilas de la clase II)
  • LCoR (principor de núcleo dependiente del mandato)
  • Receptor nuclear (NCOR)
    • NCOR1NCOR1)
    • NCOR2NCOR2)/SMRT (Silencing Mediator (co-repressor) para Retinoid y receptores de hormonas tiroideas) (asociados con desaciatillase de la piedra angular-3)
  • Rb (proteína de retinoblastoma) RB1 (asociados con histone deacetylase-1 y -2)
  • RCOR (rest corepressor)
    • RCOR1RCOR1)
    • RCOR2RCOR2)
    • RCOR3RCOR3)
  • Sin3
    • SIN3ASIN3A)
    • SIN3BSIN3B)
  • TIF1 (factor de intermediación tradicional 1)
    • TRIM24 Motivo tripartito que contiene 24 (TRIM24)
    • TRIM28 Tripartite motif-containing 28 (TRIM28)
    • TRIM33 Tripartite motif-containing 33 (TRIM33)

Activador/represores de doble función

  • NSD1 (NSD1)
  • PELP-1 (prolina, ácido glutámico y proteína rica de leucina 1) PELP1
  • RIP140 (proteína de intervención receptor 140) NRIP1
  • YAP
  • WWTR1 (TAZ)

Factores de remodelación dependientes de ATP

  • SWI/SNF family
  • estructura cromatina remodelación complejo
  • Proteína ISWI SMARCA1, SMARCA2

Véase también

  • Coactivador (genético)
  • Corepressor (genetics)
  • Coregulators de receptores nucleares
  • Control de polimerasa RNA por estructura de cromatina
  • Transcripción
  • Factor de transcripción
  • TcoF-DB

Referencias

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