Complejo mayor de histocompatibilidad

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Proteínas de superficie celular, parte del sistema inmunológico adquirido

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es un locus grande en el ADN de los vertebrados que contiene un conjunto de genes polimórficos estrechamente vinculados que codifican proteínas de la superficie celular esenciales para el sistema inmunitario adaptativo. sistema. Estas proteínas de la superficie celular se denominan moléculas MHC.

El nombre de este locus proviene de su descubrimiento mediante el estudio de la compatibilidad de tejidos trasplantados. Estudios posteriores revelaron que el rechazo del tejido debido a la incompatibilidad es solo una faceta de la función completa de las moléculas del MHC: unirse a un antígeno derivado de proteínas propias o de patógenos, y llevar la presentación del antígeno a la superficie celular para que el T- apropiado lo reconozca. células. Las moléculas MHC median las interacciones de los leucocitos, también llamados glóbulos blancos (WBC), con otros leucocitos o con células del cuerpo. El MHC determina la compatibilidad del donante para el trasplante de órganos, así como la susceptibilidad de uno a las enfermedades autoinmunes.

En una célula, las moléculas de proteína del propio fenotipo del huésped o de otras entidades biológicas se sintetizan y degradan continuamente. Cada molécula de MHC en la superficie celular muestra un pequeño péptido (una fracción molecular de una proteína) llamado epítopo. Los autoantígenos presentados evitan que el sistema inmunitario de un organismo se dirija a sus propias células. La presentación de proteínas derivadas de patógenos da como resultado la eliminación de la célula infectada por el sistema inmunitario.

La diversidad de la presentación de antígenos propios de un individuo, mediada por antígenos propios del MHC, se logra al menos de tres maneras: (1) el repertorio del MHC de un organismo es poligénico (a través de múltiples genes que interactúan); (2) la expresión de MHC es codominante (de ambos conjuntos de alelos heredados); (3) Las variantes del gen MHC son altamente polimórficas (varían de forma diversa de un organismo a otro dentro de una especie). Se ha observado selección sexual en ratones macho que eligen aparearse con hembras con diferentes MHC. Además, al menos para la presentación de MHC I, ha habido evidencia de corte y empalme de péptidos antigénicos, que puede combinar péptidos de diferentes proteínas, lo que aumenta enormemente la diversidad de antígenos.

Descubrimiento

Las primeras descripciones del MHC fueron realizadas por el inmunólogo británico Peter Gorer en 1936. Los genes del MHC se identificaron por primera vez en cepas de ratones endogámicos. Clarence Little trasplantó tumores a través de diferentes cepas y encontró rechazo de tumores trasplantados según las cepas del huésped frente al donante. George Snell crió selectivamente dos cepas de ratones, obtuvo una nueva cepa casi idéntica a una de las cepas progenitoras, pero que diferían de manera crucial en la histocompatibilidad, es decir, la compatibilidad del tejido en el momento del trasplante, y luego identificó un locus MHC. Más tarde, Jean Dausset demostró la existencia de genes MHC en humanos y describió el primer antígeno leucocitario humano, la proteína que ahora llamamos HLA-A2. Algunos años más tarde, Baruj Benacerraf demostró que los genes MHC polimórficos no solo determinan la constitución única de antígenos de un individuo, sino que también regulan la interacción entre las diversas células del sistema inmunológico. Estos tres científicos han sido galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1980 por sus descubrimientos sobre “estructuras determinadas genéticamente en la superficie celular que regulan las reacciones inmunológicas”.

El primer MHC completamente secuenciado y anotado fue publicado para humanos en 1999 por un consorcio de centros de secuenciación del Reino Unido, EE. UU. y Japón en Nature. Era un "MHC virtual" ya que era un mosaico de diferentes individuos. En el mismo número de Nature se publicó un locus MHC mucho más corto de pollos. Se han secuenciado muchas otras especies y se ha estudiado la evolución del MHC, p. en la zarigüeya gris de cola corta (Monodelphis domestica), un marsupial, el MHC abarca 3,95 Mb, produciendo 114 genes, 87 compartidos con los humanos. La variación genotípica del MHC marsupial se encuentra entre los mamíferos euterios y las aves, tomada como la codificación mínima del MHC, pero tiene una organización más cercana a la de los no mamíferos. Se creó la base de datos IPD-MHC, que proporciona un depósito centralizado de secuencias del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de varias especies diferentes. La base de datos contiene 77 especies para el lanzamiento del 2019-12-19.

Genes

El locus MHC está presente en todos los vertebrados con mandíbula, se supone que surgió hace unos 450 millones de años. A pesar de la diferencia en el número de genes incluidos en el MHC de diferentes especies, la organización general del locus es bastante similar. El MHC habitual contiene alrededor de cien genes y pseudogenes, no todos ellos están involucrados en la inmunidad. En humanos, la región MHC se encuentra en el cromosoma 6, entre los marcadores genéticos flanqueantes MOG y COL11A2 (de 6p22.1 a 6p21.3 aproximadamente 29Mb a 33Mb en el ensamblaje hg38), y contiene 224 genes que abarcan 3,6 megapares de bases (3 600 000 bases). Aproximadamente la mitad tiene funciones inmunitarias conocidas. El MHC humano también se denomina complejo HLA (antígeno leucocitario humano) (a menudo solo el HLA). Del mismo modo, existe SLA (antígenos leucocitarios porcinos), BoLA (antígenos leucocitarios bovinos), DLA para perros, etc. Sin embargo, históricamente, el MHC en ratones se denomina sistema de histocompatibilidad 2 o simplemente H-2, en ratas – RT1, y en pollo – B-locus.

La familia de genes MHC se divide en tres subgrupos: MHC clase I, MHC clase II y MHC clase III. Entre todos los genes presentes en el MHC, existen dos tipos de genes que codifican para las proteínas moléculas MHC clase I y moléculas MHC clase II que están directamente implicadas en la presentación del antígeno. Estos genes son altamente polimórficos, 19031 alelos de HLA de clase I y 7183 de HLA de clase II están depositados para humanos en la base de datos IMGT.

Clase	Codificación	Expresión
I	(1) proteínas de unión de péptidos, que seleccionan secuencias cortas de aminoácidos para presentación de antígenos, así como (2) moléculas que ayudan al procesamiento de antígenos (como TAP y tapasin).	Una cadena, llamada α, cuyos ligandos son el receptor CD8—nacido notablemente por células T citotóxicas—y receptores inhibitorios nacidos por células NK
II	(1) proteínas de unión de péptidos y (2) proteínas que ayudan a la carga de antígeno en las proteínas de unión de péptidos de clase MHC II (como MHC II DM, MHC II DQ, MHC II DR y MHC II DP).	Dos cadenas, llamadas α " β, cuyos ligandos son los receptores CD4 a cargo de las células T del ayudante.
III	Otras proteínas inmunes, procesamiento y presentación fuera del antígeno, como componentes de la cascada de complemento (por ejemplo, C2, C4, factor B), las citoquinas de señalización inmune (por ejemplo, TNF-α), y proteínas de choque térmico que amortiguan células de estrés	Varios

Proteínas

MHC clase I

Las moléculas del MHC de clase I se expresan en algunas células nucleadas y también en las plaquetas; en esencia, todas las células excepto los glóbulos rojos. Presenta epítopos de células T asesinas, también llamadas linfocitos T citotóxicos (CTL). Un CTL expresa receptores CD8, además de receptores de células T (TCR). Cuando el receptor CD8 de un CTL se acopla a una molécula del MHC de clase I, si el TCR del CTL se ajusta al epítopo dentro de la molécula del MHC de clase I, el CTL desencadena que la célula experimente la muerte celular programada por apoptosis. Por lo tanto, el MHC de clase I ayuda a mediar en la inmunidad celular, un medio principal para abordar los patógenos intracelulares, como virus y algunas bacterias, incluidas las formas L bacterianas, el género bacteriano Mycoplasma y el género bacteriano Rickettsia. En humanos, el MHC de clase I comprende moléculas HLA-A, HLA-B y HLA-C.

La primera estructura cristalina de la molécula del MHC de Clase I, HLA-A2 humana, se publicó en 1989. La estructura reveló que las moléculas del MHC-I son heterodímeros, tienen una subunidad α pesada polimórfica cuyo gen se encuentra dentro del locus del MHC y pequeñas subunidad de microglobulina β2 invariable cuyo gen se encuentra normalmente fuera de ella. La cadena pesada polimórfica de la molécula MHC-I contiene una región extracelular N-terminal compuesta por tres dominios, α1, α2 y α3, hélice transmembrana para sostener la molécula MHC-I en la superficie celular y una cola citoplásmica corta. Dos dominios, α1 y α2 forman un surco profundo de unión a péptidos entre dos largas hélices α y el suelo del surco formado por ocho hebras β. Dominio similar a inmunoglobulina α3 involucrado en la interacción con el correceptor CD8. La microglobulina β2 proporciona estabilidad al complejo y participa en el reconocimiento del complejo péptido-MHC de clase I por el correceptor CD8. El péptido está unido de forma no covalente al MHC-I, está sujeto por varios bolsillos en el suelo del surco de unión del péptido. Las cadenas laterales de aminoácidos que son más polimórficas en los alelos humanos llenan la parte central y más ancha del surco de unión, mientras que las cadenas laterales conservadas se agrupan en los extremos más estrechos del surco.

Vista esquemática de las moléculas de clase I y clase II MHC

Las

moléculas MHC clásicas presentan epítopos a los TCR de los linfocitos T CD8+. Las moléculas no clásicas (MHC clase IB) exhiben polimorfismo, patrones de expresión y antígenos presentados limitados; este grupo se subdivide en un grupo codificado dentro de los loci MHC (p. ej., HLA-E, -F, -G), así como en otros que no lo están (p. ej., ligandos de estrés como ULBP, Rae1 y H60); el antígeno/ligando para muchas de estas moléculas sigue siendo desconocido, pero pueden interactuar con cada una de las células T CD8+, células NKT y células NK. Se dedujo que el linaje de MHC clase I no clásico más antiguo evolutivamente en humanos es el linaje que incluye las moléculas CD1 y PROCR (alias EPCR) y este linaje puede haberse establecido antes del origen de las especies de tetrápodos. Sin embargo, el único linaje MHC clase I no clásico para el que existe evidencia de que se estableció antes de la separación evolutiva de Actinopterygii (peces con aletas radiadas) y Sarcopterygii (peces con aletas lobuladas más tetrápodos) es el linaje Z cuyos miembros se encuentran, juntos en cada especie con MHC clásico clase I, en peces pulmonados y en todos los peces con aletas radiadas; No se comprende por qué el linaje Z estaba bien conservado en los peces con aletas radiadas pero se perdió en los tetrápodos.

MHC clase II

El MHC de clase II puede expresarse condicionalmente en todos los tipos de células, pero normalmente solo ocurre en células "professional" Células presentadoras de antígeno (APC): macrófagos, células B y especialmente células dendríticas (DC). Una APC toma una proteína antigénica, realiza el procesamiento del antígeno y devuelve una fracción molecular de la misma, una fracción denominada epítopo, y la muestra en la superficie de la APC acoplada dentro de una molécula MHC de clase II (presentación de antígeno). En la superficie de la célula, el epítopo puede ser reconocido por estructuras inmunológicas como los receptores de células T (TCR). La región molecular que se une al epítopo es el paratope.

En las superficies de las células T colaboradoras se encuentran los receptores CD4, así como los TCR. Cuando la molécula CD4 de una célula T colaboradora ingenua se acopla a una molécula MHC de clase II de APC, su TCR puede encontrarse y unirse al epítopo acoplado dentro del MHC de clase II. Este evento prepara la célula T ingenua. De acuerdo con el entorno local, es decir, el equilibrio de citocinas secretadas por las APC en el microambiente, la célula T colaboradora ingenua (Th₀) se polariza en una célula Th de memoria o en una célula Th efectora de fenotipo. tipo 1 (Th₁), tipo 2 (Th₂), tipo 17 (Th₁₇) o regulador/supresor (T_reg), como se ha identificado hasta ahora, la diferenciación terminal de las células Th.

Por lo tanto, el MHC de clase II media la inmunización contra un antígeno o, si las APC polarizan las células Th₀ principalmente hacia las células T_reg, la tolerancia inmunitaria contra un antígeno. La polarización durante la exposición primaria a un antígeno es clave para determinar una serie de enfermedades crónicas, como las enfermedades inflamatorias del intestino y el asma, al sesgar la respuesta inmunitaria que las células Th de memoria coordinan cuando su recuperación de la memoria se activa tras la exposición secundaria a antígenos similares. Las células B expresan MHC de clase II para presentar antígenos a Th₀, pero cuando sus receptores de células B se unen a epítopos correspondientes, interacciones que no están mediadas por MHC, estas células B activadas secretan inmunoglobulinas solubles: moléculas de anticuerpos que median en la respuesta humoral. inmunidad.

Las moléculas del MHC de clase II también son heterodímeros, los genes para las subunidades α y β son polimórficos y están ubicados dentro de la subregión del MHC de clase II. El surco de unión a péptidos de las moléculas MHC-II está formado por dominios N-terminales de ambas subunidades del heterodímero, α1 y β1, a diferencia de las moléculas MHC-I, donde están involucrados dos dominios de la misma cadena. Además, ambas subunidades del MHC-II contienen hélice transmembrana y dominios de inmunoglobulina α2 o β2 que pueden ser reconocidos por los correceptores CD4. De esta manera, las moléculas del MHC acompañan qué tipo de linfocitos pueden unirse al antígeno dado con alta afinidad, ya que diferentes linfocitos expresan diferentes correceptores del receptor de células T (TCR).

Las moléculas del MHC de clase II en humanos tienen de cinco a seis isotipos. Las moléculas clásicas presentan péptidos a los linfocitos CD4+. Las moléculas no clásicas, accesorios, con funciones intracelulares, no están expuestas en las membranas celulares, sino en las membranas internas, ayudando con la carga de péptidos antigénicos en las moléculas clásicas del MHC de clase II. La importante molécula de MHC de clase II no clásica DM solo se encuentra a partir del nivel evolutivo de los peces pulmonados, aunque también en peces más primitivos se encuentran tanto MHC de clase II clásicos como no clásicos.

Sr.No	Característica	Clase I	Clase II
1	Establecimiento de cadenas de polipéptidos	cadena α (45KDa en humanos) β₂ cadena (12 KDa en humanos)	cadena alfa (30–34 KDa en humanos) cadena β (26–29 KDa en humanos)
2	Dominio obligatorio de antígeno	dominios α1 y α2	α₁ β₁ dominios
3	Antígenos de proteínas de los atados	8-10 residuos de aminoácidos	13–18 residuos de aminoácidos
4	Cleft de curvatura de péptidos	Piso formado por hojas β y lados por α helices, bloqueados en ambos extremos	Piso formado por hojas β y lados por α helices, abiertos en ambos extremos
5	Motivos de péptidos antígenos implicados en la unión	Residuos de ancla situados en amino y terminal de carbono	Residuos de anclaje localizados casi uniformemente a lo largo del péptido
6	Presenta péptidos antígenos para	Células CD8+ T	Células CD4+ T

MHC clase III

Las moléculas de clase III tienen funciones fisiológicas a diferencia de las clases I y II, pero están codificadas entre ellas en el brazo corto del cromosoma 6 humano. Las moléculas de clase III incluyen varias proteínas secretadas con funciones inmunitarias: componentes del sistema del complemento (como C2, C4 y factor B), citocinas (como TNF-α, LTA y LTB) y proteínas de choque térmico.

Función

MHC es el antígeno tisular que permite que el sistema inmunitario (más específicamente, las células T) se una, se reconozca y se tolere a sí mismo (reconocimiento automático). El MHC también es la chaperona de los péptidos intracelulares que forman complejos con los MHC y se presentan a los receptores de células T (TCR) como posibles antígenos extraños. El MHC interactúa con el TCR y sus correceptores para optimizar las condiciones de unión para la interacción TCR-antígeno, en términos de afinidad y especificidad de unión al antígeno, y eficacia de transducción de señales.

Esencialmente, el complejo MHC-péptido es un complejo de autoantígeno/aloantígeno. Tras la unión, las células T deberían, en principio, tolerar el autoantígeno, pero activarse cuando se exponen al aloantígeno. Los estados de enfermedad ocurren cuando este principio se interrumpe.

Presentación del antígeno: las moléculas del MHC se unen tanto al receptor de células T como a los correceptores CD4/CD8 en los linfocitos T, y el epítopo del antígeno contenido en el surco de unión al péptido de la molécula del MHC interactúa con el dominio variable similar a Ig del TCR para desencadenar la activación de células T

Reacción autoinmune: tener algunas moléculas MHC aumenta el riesgo de enfermedades autoinmunes más que tener otras. HLA-B27 es un ejemplo. No está claro cómo exactamente tener el tipo de tejido HLA-B27 aumenta el riesgo de espondilitis anquilosante y otras enfermedades inflamatorias asociadas, pero se ha planteado la hipótesis de mecanismos que involucran la presentación anómala de antígenos o la activación de células T.

Alorreconocimiento de tejidos: las moléculas del MHC en complejo con epítopos peptídicos son esencialmente ligandos para los TCR. Las células T se activan al unirse a los surcos de unión a péptidos de cualquier molécula MHC que no fueron entrenadas para reconocer durante la selección positiva en el timo.

Procesamiento y presentación de antígenos

MHC clase I ruta: Las proteínas en el citosol son degradadas por el proteasome, péptidos liberadores internados por el canal TAP en el reticulum endoplasmático, allí asociando con moléculas MHC-I recién sintetizadas. Los complejos MHC-I/peptide entran en el aparato Golgi, son glicosilados, entran en vesículas secretoras, fusibles con la membrana celular y externalizan la membrana celular interactuando con linfocitos T.

Los péptidos se procesan y presentan por dos vías clásicas:

In Clase II de MHC, los fagocitos como macrófagos e células dendritas inmaduros absorben entidades por la fagocitosis en fágonos, aunque las células B exhiben la endocitosis más general en en endosomas, que se fusionan con lisoomas cuyas enzimas ácidos liberan la proteína absorbida en muchos péptidos diferentes. Via physicochemical dynamics in molecular interaction with the particular MHC class II variations borne by the host, encoded in the host's genome, a particular peptide exhibs immunodominance and loads into MHC class II moléculas. Estas son traficadas y externadas en la superficie celular.
In Clase MHC I, cualquier célula nucleada normalmente presenta péptidos citosolicos, principalmente péptidos auto derivados de la rotación de proteínas y productos ribosomal defectuosos. Durante la infección viral, la infección por microorganismo intracelular o la transformación cancerosa, tales proteínas degradadas en el proteosome también se cargan en moléculas de clase I de MHC y se muestran en la superficie celular. Los linfocitos T pueden detectar un péptido mostrado al 0,1–1% de las moléculas MHC.

Peptide binding for Class I and Class II MHC moléculas, mostrando la unión de péptidos entre las paredes de alfa-helix, sobre una base de hoja beta. Se muestra la diferencia en las posiciones vinculantes. Clase Primero contacto con residuos de columna vertebral en las regiones terminales Carboxy y amino, mientras que la Clase II hace contactos principalmente a lo largo de la columna vertebral de residuos. La ubicación exacta de los residuos de unión es determinada por el alelo MHC.

**Cuadro 2** Características de las vías de procesamiento de antígenos
Características	MHC-I pathway	MHC-II pathway
Composición del complejo peptide-MHC estable	Cadena polimorfa α y β₂ microglobulina, péptida ligada a cadena α	Cadenas polimorfos α y β, peptide se une a ambos
Tipos de células que representan el antígeno (APC)	Todas las células nucleadas	Células dendritas, fagocitos mononucleares, linfocitos B, algunas células endoteliales, epitelio de tumus
Los linfocitos T capaces de responder	Linfocitos T citotóxicos (CD8+)	Linfocitos de T de ayuda (CD4+)
Origen de las proteínas antígenas	proteínas citosólicas (principalmente sintetizadas por la célula; también pueden entrar desde el medio extracelular vía fágonos)	Proteínas presentes en endosomas o lisosomas (principalmente internados de medio extracelular)
Enzimas responsables de la generación de péptidos	proteasome citosolico	Proteas de endosomes y lisosomes (por ejemplo, cathepsin)
Ubicación de cargar el péptido en la molécula MHC	Reticulum endoplasmático	compartimiento vesicular especializado
Molecules implicados en el transporte de los péptidos y cargarlos en las moléculas MHC	TAP (transportador asociado al procesamiento de antígenos)	DM, invariante chain

Restricciones de reconocimiento de linfocitos T

En su desarrollo en el timo, los linfocitos T se seleccionan para reconocer las moléculas MHC del huésped, pero no para reconocer otros antígenos propios. Después de la selección, cada linfocito T muestra una doble especificidad: el TCR reconoce el MHC propio, pero solo los antígenos no propios.

La restricción del MHC ocurre durante el desarrollo de los linfocitos en el timo a través de un proceso conocido como selección positiva. Las células T que no reciben una señal de supervivencia positiva (mediada principalmente por células epiteliales tímicas que presentan péptidos propios unidos a moléculas MHC) a su TCR sufren apoptosis. La selección positiva asegura que las células T maduras puedan reconocer funcionalmente las moléculas MHC en la periferia (es decir, en otras partes del cuerpo).

Los TCR de los linfocitos T reconocen solo epítopos secuenciales, también llamados epítopos lineales, de solo péptidos y solo si se acoplan dentro de una molécula de MHC. (Sin embargo, las moléculas de anticuerpos secretadas por las células B activadas reconocen diversos epítopos (péptidos, lípidos, carbohidratos y ácidos nucleicos) y reconocen epítopos conformacionales, que tienen una estructura tridimensional).

En la selección de pareja sexual

Las moléculas de MHC permiten la vigilancia del sistema inmunitario de la población de moléculas de proteína en una célula huésped, y una mayor diversidad de MHC permite una mayor diversidad de presentación de antígenos. En 1976, Yamazaki et al demostró una elección de pareja por selección sexual por parte de ratones macho para hembras de un MHC diferente. Se han obtenido resultados similares con pescado. Algunos datos encuentran tasas más bajas de pérdida temprana del embarazo en parejas humanas de genes MHC diferentes.

El MHC puede estar relacionado con la elección de pareja en algunas poblaciones humanas, una teoría que encontró respaldo en los estudios de Ober y sus colegas en 1997, así como en los de Chaix y sus colegas en 2008. Sin embargo, estos últimos hallazgos han sido controvertidos. Si existe, el fenómeno podría estar mediado por el olfato, ya que el fenotipo MHC parece estar fuertemente involucrado en la fuerza y el placer del olor percibido de los compuestos del sudor. Los ésteres de ácidos grasos, como el undecanoato de metilo, el decanoato de metilo, el nonanoato de metilo, el octanoato de metilo y el hexanoato de metilo, muestran una fuerte conexión con el MHC.

En 1995, Claus Wedekind descubrió que en un grupo de estudiantes universitarias que olieron camisetas usadas por estudiantes varones durante dos noches (sin desodorante, colonia ni jabones perfumados), la mayoría de las mujeres eligió camisetas usadas por hombres de MHC diferentes, una preferencia invertida si las mujeres tomaban anticonceptivos orales. En 2005, en un grupo de 58 sujetos, las mujeres se mostraron más indecisas cuando se les presentaron MHC como los suyos, aunque con los anticonceptivos orales, las mujeres no mostraron ninguna preferencia particular. Ningún estudio muestra hasta qué punto la preferencia por el olor determina la selección de pareja (o viceversa).

Diversidad evolutiva

La mayoría de los mamíferos tienen variantes del MHC similares a las de los humanos, que tienen una gran diversidad alélica, especialmente entre los nueve genes clásicos, aparentemente debido en gran parte a la duplicación de genes, aunque las regiones del MHC humano tienen muchos pseudogenes. Los loci más diversos, a saber, HLA-A, HLA-B y HLA-C, tienen aproximadamente 6000, 7200 y 5800 alelos conocidos, respectivamente. Muchos alelos HLA son antiguos, a veces con una homología más estrecha con los alelos MHC de un chimpancé que con otros alelos humanos del mismo gen.

La diversidad alélica del MHC ha desafiado a los biólogos evolutivos en busca de una explicación. La mayoría postula la selección de equilibrio (ver polimorfismo (biología)), que es cualquier proceso de selección natural en el que ningún alelo único es absolutamente el más adecuado, como la selección dependiente de la frecuencia y la ventaja heterocigota. La coevolución patógena, como un tipo de selección equilibradora, postula que los alelos comunes están bajo la mayor presión patógena, impulsando la selección positiva de alelos poco comunes, objetivos móviles, por así decirlo, para los patógenos. A medida que disminuye la presión patógena sobre los alelos previamente comunes, su frecuencia en la población se estabiliza y sigue circulando en una gran población. La deriva genética también es una fuerza impulsora importante en algunas especies. Es posible que los efectos combinados de algunos o todos estos factores causen la diversidad genética.

La diversidad de MHC también se ha sugerido como un posible indicador para la conservación, porque las poblaciones grandes y estables tienden a mostrar una mayor diversidad de MHC que las poblaciones aisladas más pequeñas. Las poblaciones pequeñas y fragmentadas que han experimentado un cuello de botella poblacional suelen tener una diversidad de MHC más baja. Por ejemplo, se ha observado una diversidad de MHC relativamente baja en el guepardo (Acinonyx jubatus), el castor euroasiático (Castor fiber) y el panda gigante (Ailuropoda melanoleuca). En 2007, se atribuyó a la baja diversidad de MHC un papel en la susceptibilidad a la enfermedad en el demonio de Tasmania (Sarcophilus harrisii), nativo de la aislada isla de Tasmania, de modo que un antígeno de un tumor transmisible, implicado en el tumor facial del demonio enfermedad, parece reconocerse como un autoantígeno. Para compensar la endogamia, se han sugerido esfuerzos para mantener la diversidad genética en poblaciones de especies en peligro de extinción y de animales en cautiverio.

En los peces con aletas radiadas como la trucha arcoíris, el polimorfismo alelo en el MHC de clase II recuerda al de los mamíferos y se asigna predominantemente al surco de unión de péptidos. Sin embargo, en el MHC clase I de muchos peces teleósteos, el polimorfismo alelo es mucho más extremo que en los mamíferos en el sentido de que los niveles de identidad de secuencia entre los alelos pueden ser muy bajos y la variación se extiende mucho más allá del surco de unión del péptido. Se ha especulado que este tipo de variación alélica del MHC de clase I contribuye al rechazo del aloinjerto, lo que puede ser especialmente importante en los peces para evitar el injerto de células cancerosas a través de la piel de la mucosa.

El locus MHC (6p21.3) tiene otros 3 loci parálogos en el genoma humano, a saber, 19pl3.1, 9q33–q34 y 1q21–q25. Se cree que los loci surgen de las duplicaciones de dos rondas en vertebrados de un solo locus ProtoMHC, y las nuevas organizaciones de dominio de los genes MHC fueron el resultado de la duplicación cis posterior y el barajado de exones en un proceso denominado 'el MHC Big Bang." Los genes en este locus aparentemente están relacionados con la inmunidad intrínseca intracelular en el metazoario basal Trichoplax adhaerens.

En el rechazo de trasplantes

En un procedimiento de trasplante, ya sea de un órgano o de células madre, las propias moléculas del MHC actúan como antígenos y pueden provocar una respuesta inmunitaria en el receptor, provocando así el rechazo del trasplante. Las moléculas del MHC se identificaron y nombraron por su papel en el rechazo de trasplantes entre ratones de diferentes cepas, aunque se necesitaron más de 20 años para aclarar el papel del MHC en la presentación de antígenos peptídicos a los linfocitos T citotóxicos (CTL).

Cada célula humana expresa seis alelos MHC de clase I (un alelo HLA-A, -B y -C de cada padre) y de seis a ocho alelos MHC de clase II (uno HLA-DP y -DQ, y uno o dos HLA-DR de cada padre y combinaciones de estos). La variación de MHC en la población humana es alta, al menos 350 alelos para genes HLA-A, 620 alelos para HLA-B, 400 alelos para DR y 90 alelos para DQ. Cualesquiera dos individuos que no sean gemelos idénticos, trillizos o nacimientos múltiples de orden superior, expresarán diferentes moléculas de MHC. Todas las moléculas del MHC pueden mediar en el rechazo del trasplante, pero HLA-C y HLA-DP, que muestran un bajo polimorfismo, parecen menos importantes.

Cuando maduran en el timo, los linfocitos T se seleccionan por su incapacidad TCR para reconocer los antígenos propios, pero los linfocitos T pueden reaccionar contra el surco de unión a péptidos del MHC del donante, la región variable del MHC que contiene el antígeno presentado. 39;s epítopo para el reconocimiento por TCR, el paratope correspondiente. Los linfocitos T del receptor toman el surco de unión al péptido incompatible como antígeno no propio.

El rechazo del trasplante tiene varios tipos que se sabe que están mediados por MHC (HLA):

Rechazo hiperagudado se produce cuando, antes del trasplante, el receptor ha preformado anticuerpos anti-HLA, tal vez por transfusiones de sangre anteriores (tejido de donantes que incluye linfocitos que expresan moléculas de HLA), por anti-HLA generado durante el embarazo (dirigido al HLA del padre mostrado por el feto), o por trasplante previo;
Rechazo celular agudo se produce cuando los linfocitos T del receptor son activados por el tejido donante, causando daño a través de mecanismos como la citotoxicidad directa de células CD8.
Rechazo agudo del humor y disfunción crónica se produce cuando la forma anticuerpos anti-HLA del receptor dirigida a moléculas HLA presentes en células endoteliales del tejido trasplantado.

En todas las situaciones anteriores, la inmunidad se dirige al órgano trasplantado, manteniendo las lesiones. Una prueba de reacción cruzada entre las células del donante potencial y el suero del receptor busca detectar la presencia de anticuerpos anti-HLA preformados en el receptor potencial que reconocen las moléculas HLA del donante, para prevenir el rechazo hiperagudo. En circunstancias normales, se evalúa la compatibilidad entre las moléculas HLA-A, -B y -DR. Cuanto mayor sea el número de incompatibilidades, menor será la tasa de supervivencia a cinco años. Las bases de datos globales de información de donantes mejoran la búsqueda de donantes compatibles.

La implicación en el rechazo de trasplantes alogénicos parece ser una característica antigua de las moléculas del MHC, porque también en los peces se observaron asociaciones entre los rechazos de trasplantes y la coincidencia (incorrecta) de MHC de clase I y MHC de clase II.

Biología HLA

Expresión codominante de genes HLA

Los MHC humanos de clase I y II también se denominan antígeno leucocitario humano (HLA). Para aclarar el uso, parte de la literatura biomédica usa HLA para referirse específicamente a las moléculas de proteína HLA y reserva MHC para la región del genoma que codifica esta molécula, pero esta no es una convención consistente.

Los genes HLA más estudiados son los nueve genes MHC clásicos: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRA y HLA-DRB1. En los seres humanos, el grupo de genes MHC se divide en tres regiones: clases I, II y III. Los genes A, B y C pertenecen a la clase I del MHC, mientras que los seis genes D pertenecen a la clase II.

Los alelos del MHC se expresan de forma codominante. Esto significa que los alelos (variantes) heredados de ambos padres se expresan por igual:

Cada persona lleva 2 alelos de cada uno de los 3 genes clase-I (HLA-A, HLA-B y HLA-C), y así puede expresar seis tipos diferentes de MHC-I (ver figura).
En el lacus clase II, cada persona hereda un par de genes HLA-DP (DPA1 y DPB1, que codifican cadenas α y β), un par de genes HLA-DQ ()DQA1 y DQB1, para cadenas α y β), un gen HLA-DRα ()DRA1), y uno o más genes HLA-DRβ ()DRB1 y DRB3, -4 o -5). Eso significa que un individuo heterocigoo puede heredar seis o ocho alelos funcionales de clase II, tres o más de cada padre. El papel de DQA2 o DQB2 no se verifica. El DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 y DRB9 son pseudogenes.

El conjunto de alelos que está presente en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC. En humanos, cada alelo HLA se nombra con un número. Por ejemplo, para un individuo dado, su haplotipo podría ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc. Cada individuo heterocigoto tendrá dos haplotipos MHC, uno de cada uno de los cromosomas paternos y maternos.

Los genes MHC son muy polimórficos; existen muchos alelos diferentes en los diferentes individuos dentro de una población. El polimorfismo es tan alto que, en una población mixta (no endogámica), no hay dos individuos que tengan exactamente el mismo conjunto de moléculas MHC, con la excepción de los gemelos idénticos.

Las regiones polimórficas de cada alelo están ubicadas en la región de contacto del péptido. De todos los péptidos que podría mostrar el MHC, solo un subconjunto se unirá lo suficientemente fuerte a cualquier alelo HLA dado, por lo que al tener dos alelos para cada gen, cada uno de los cuales codifica la especificidad de antígenos únicos, se puede presentar un conjunto mucho más grande de péptidos.

Por otro lado, dentro de una población, la presencia de muchos alelos diferentes asegura que siempre habrá un individuo con una molécula MHC específica capaz de cargar el péptido correcto para reconocer un microbio específico. La evolución del polimorfismo MHC asegura que una población no sucumbirá a un patógeno nuevo o mutado, porque al menos algunos individuos serán capaces de desarrollar una respuesta inmune adecuada para vencer al patógeno. Las variaciones en las moléculas MHC (responsables del polimorfismo) son el resultado de la herencia de diferentes moléculas MHC, y no son inducidas por recombinación, como es el caso de los receptores de antígenos.

Debido a los altos niveles de diversidad alélica que se encuentran dentro de sus genes, MHC también ha atraído la atención de muchos biólogos evolutivos.

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