Código de histonas
El código de las histonas es una hipótesis que sostiene que la transcripción de la información genética codificada en el ADN está regulada en parte por modificaciones químicas (conocidas como marcas de histonas) en las proteínas histonas, principalmente en sus extremos no estructurados. Junto con modificaciones similares, como la metilación del ADN, forma parte del código epigenético. Las histonas se asocian con el ADN para formar nucleosomas, que a su vez se agrupan para formar fibras de cromatina, que a su vez forman el cromosoma más conocido. Las histonas son proteínas globulares con un extremo N flexible (que se considera la cola) que sobresale del nucleosoma. Muchas de las modificaciones de la cola de las histonas se correlacionan muy bien con la estructura de la cromatina y tanto el estado de modificación de las histonas como la estructura de la cromatina se correlacionan bien con los niveles de expresión génica. El concepto fundamental de la hipótesis del código de histonas es que las modificaciones de las histonas sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada a través de dominios proteicos especializados para tales fines, en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas actúan entonces para alterar activamente la estructura de la cromatina o para promover la transcripción. Para obtener más detalles sobre la regulación de la expresión génica mediante modificaciones de histonas, consulte la tabla siguiente.
La hipótesis
La hipótesis es que las interacciones entre la cromatina y el ADN están guiadas por combinaciones de modificaciones de las histonas. Si bien se acepta que las modificaciones (como la metilación, la acetilación, la ADP-ribosilación, la ubiquitinación, la citrulinación, la SUMO-ilación y la fosforilación) de las colas de las histonas alteran la estructura de la cromatina, sigue siendo difícil comprender completamente los mecanismos precisos por los cuales estas alteraciones de las colas de las histonas influyen en las interacciones entre el ADN y las histonas. Sin embargo, se han elaborado algunos ejemplos específicos en detalle. Por ejemplo, la fosforilación de los residuos de serina 10 y 28 en la histona H3 es un marcador de condensación cromosómica. De manera similar, la combinación de fosforilación del residuo de serina 10 y acetilación de un residuo de lisina 14 en la histona H3 es un signo revelador de transcripción activa.
Modificaciones
Las modificaciones bien caracterizadas de las histonas incluyen:
- Metilación: Se sabe que los residuos de lisina y arginina se metilan. Los lisinos metilados son las marcas más comprendidas del código de cálculo, ya que la lisina metilada específica coincide bien con los estados de expresión génica. La metilación de lisas H3K4 y H3K36 está correlacionada con la activación transcripcional mientras que la demetilación de H3K4 está correlacionada con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de lisinas H3K9 y H3K27 está correlacionada con la represión transcripcional. En particular, el H3K9me3 está altamente correlacionado con heterocromotina constitutiva. La metilación de la histone lisina también tiene un papel en la reparación del ADN. Por ejemplo, H3K36me3 es necesario para la reparación recombinacional homologosa de las roturas de doble tira de ADN, y H4K20me2 facilita la reparación de dichas roturas por unión final no homologosa.
- Acetilación por HAT (histone acetyl transferase); deacetilación por HDAC (histone deacetylase): La acetilación tiende a definir la "abierción" de la cromatina como histonas acetiladas no pueden empacar tan bien juntos como histonas desacetiladas.
- Fosforilación
- Ubiquitination
- SUMOYA
Sin embargo, existen muchas más modificaciones de histonas y los métodos de espectrometría de masas sensibles han ampliado considerablemente el catálogo recientemente.
A continuación se ofrece un resumen muy básico del código de histonas para el estado de expresión genética (la nomenclatura de las histonas se describe aquí):
| Tipo de modificación | Histone | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| H3K4 | H3K9 | H3K14 | H3K27 | H3K79 | H3K122 | H4K20 | H2BK5 | |
| mono-metilación | activación | activación | activación | activación | activación | activación | ||
| di-methylation | represión | represión | activación | |||||
| tri-metilación | activación | represión | represión | activación, represión | represión | |||
| acetilación | activación | activación | activación | activación | ||||
Histone H2B
- H2BK5ac
Histone H3
- H3K4me1 - potenciadores primos
- H3K4me3 está enriquecido en promotores transcripcionalmente activos.
- H3K9me2 -represión
- H3K9me3 se encuentra en genes reprimidos constitutivamente.
- H3K27me3 se encuentra en genes reprimidos con facultades.
- H3K36me
- H3K36me2
- H3K36me3 se encuentra en cuerpos genéticos transcritos activamente.
- H3K79me2
- H3K9ac se encuentra en promotores transcritos activamente.
- H3K14ac se encuentra en promotores transcritos activamente.
- H3K23ac
- H3K27ac distingue a los potenciadores activos de los potenciadores poizados.
- H3K36ac
- H3K56ac es un proxy para el montaje de novo histone.
- H3K122ac está enriquecido en promotores poizados y también se encuentra en un tipo diferente de potenciador putativo que carece de H3K27ac.
Histone H4
- H4K5ac
- H4K8ac
- H4K12ac
- H4K16ac
- H4K20me
- H4K91ac
Complejidad
A diferencia de este modelo simplificado, cualquier código histónico real tiene el potencial de ser enormemente complejo; cada una de las cuatro histonas estándar puede modificarse simultáneamente en múltiples sitios diferentes con múltiples modificaciones diferentes. Para dar una idea de esta complejidad, la histona H3 contiene diecinueve lisinas que se sabe que están metiladas; cada una puede estar desmetilada, monometilada, dimetilada o trimetilada. Si las modificaciones son independientes, esto permite un potencial de 419 o 280 mil millones de patrones de metilación de lisinas diferentes, mucho más que el número máximo de histonas en un genoma humano (6,4 Gb / ~150 pb = ~44 millones de histonas si están muy compactas). Y esto no incluye la acetilación de lisina (conocida para H3 en nueve residuos), la metilación de arginina (conocida para H3 en tres residuos) o la fosforilación de treonina/serina/tirosina (conocida para H3 en ocho residuos), por no mencionar las modificaciones de otras histonas.
Cada nucleosoma de una célula puede tener un conjunto diferente de modificaciones, lo que plantea la cuestión de si existen patrones comunes de modificaciones de histonas. Un estudio de unas 40 modificaciones de histonas en promotores de genes humanos encontró que se utilizaban más de 4000 combinaciones diferentes, más de 3000 de las cuales se producían en un único promotor. Sin embargo, se descubrieron patrones que incluían un conjunto de 17 modificaciones de histonas que están presentes juntas en más de 3000 genes. La proteómica descendente basada en espectrometría de masas ha proporcionado más información sobre estos patrones al poder discriminar la coocurrencia de una sola molécula de la co-localización en el genoma o en el mismo nucleosoma. Se han utilizado diversos enfoques para ahondar en los mecanismos bioquímicos detallados que demuestran la importancia de la interacción entre las modificaciones de histonas. Por lo tanto, algunos patrones específicos de modificaciones de histonas son más comunes que otros. Estos patrones son funcionalmente importantes, pero son intrincados y difíciles de estudiar. Actualmente, tenemos la mejor comprensión bioquímica de la importancia de un número relativamente pequeño de modificaciones discretas y unas pocas combinaciones.
Una cantidad cada vez mayor de datos experimentales revela los determinantes estructurales del reconocimiento de las histonas por parte de los lectores, escritores y borradores del código de las histonas.
Véase también
- Histone
- Enzimas de calentamiento de piedras
Referencias
- ^ Jenuwein T, Allis C (2001). "Traducir el código de la piedra". Ciencia. 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX 10.1.1.453.900. doi:10.1126/ciencia.1063127. S2CID 1883924.
- ^ a b Shiio, Yuzuru; Eisenman, Robert N. (11 de noviembre de 2003). "La sumoilación histórica está asociada con la represión transcripcional". Actas de la Academia Nacional de Ciencias. 100 (23): 13225–13230. doi:10.1073/pnas.1735528100. PMC 263760. PMID 14578449.
- ^ Strahl B, Allis C (2000). "El lenguaje de las modificaciones covalentes de las piedras preciosas". Naturaleza. 403 (6765): 41–5. Código:2000Natur.403...41S. doi:10.1038/47412. PMID 10638745. S2CID 4418993.
- ^ a b c d Rosenfeld, Jeffrey A; Wang, Zhibin; Schones, Dustin; Zhao, Keji; DeSalle, Rob; Zhang, Michael Q (31 de marzo de 2009). "Determinación de las modificaciones enriquecidas de la piedra angular en porciones no genéticas del genoma humano". BMC Genomics. 10: 143. doi:10.1186/1471-2164-10-143. PMC 2667539. PMID 19335899.
- ^ Hublitz, Philip; Albert, Mareike; Peters, Antoine (28 de abril de 2009). "Mecanismos de la represión transcripcional por Histone Lysine Methylation". The International Journal of Developmental Biology. 10 (1387). Basilea: 335–354. doi:10.1387/ijdb.082717ph. ISSN 1696-3547. PMID 19412890.
- ^ a b Wei S, Li C, Yin Z, Wen J, Meng H, Xue L, Wang J (2018). "Metilación de piedra en reparación de ADN y práctica clínica: nuevos hallazgos durante los últimos 5 años". Cáncer de J. 9 (12): 2072–2081. doi:10.7150/jca.23427. PMC 6010677. PMID 29937925.
- ^ Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, y otros (2011). "La identificación de 67 marcas de piedra y la crotonylation histone lysine como un nuevo tipo de modificación de piedras preciosas". Celular. 146 (6): 1016–28. doi:10.1016/j.cell.2011.08.008. PMC 3176443. PMID 21925322.
- ^ Benevolenskaya EV (agosto de 2007). "Las demetilasas Histone H3K4 son esenciales para el desarrollo y la diferenciación". Biochem. Cell Biol. 85 (4): 435-43. doi:10.1139/o07-057. PMID 17713579.
- ^ a b c d e f g h i Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K (mayo de 2007). "Profiling de alta resolución de metilaciones de piedra en el genoma humano". Celular. 129 (4): 823–37. doi:10.1016/j.cell.2007.05.009. PMID 17512414.
- ^ a b c Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (abril de 2008). "El reclutamiento DOT1L/KMT4 y la metilación H3K79 se unen ubicuamente con la transcripción de genes en células mamíferas". Mol. Biol. 28 (8): 2825–39. doi:10.1128/MCB.02076-07. PMC 2293113. PMID 18285465.
- ^ a b c Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I (junio de 2007). "El paisaje de las modificaciones de la piedra angular a través del 1% del genoma humano en cinco líneas de células humanas". Resoluciones genómicas. 17 (6): 691–707. doi:10.1101/gr.5704207. PMC 1891331. PMID 17567990.
- ^ Creyghton, MP (Dec 2010). "Histone H3K27ac se separa activamente de potenciadores concentrados y predice estado de desarrollo". Proc Natl Acad Sci USA. 107 (50): 21931-6. doi:10.1073/pnas.1016071107. PMC 3003124. PMID 21106759.
- ^ Pradeepa, Madapura M.; Grimes, Graeme R.; Kumar, Yatendra; Olley, Gabrielle; Taylor, Gillian C. A.; Schneider, Robert; Bickmore, Wendy A. (2016-04-18). "Histone H3 globular domain acetylation identifica una nueva clase de potenciadores". Nature Genetics. 48 (6): 681–686. doi:10.1038/ng.3550. ISSN 1546-1718. PMC 4886833. PMID 27089178.
- ^ Liang, G (2004). "Situación distinta de la acetilación H3 y la metilación H3-K4 a los sitios de inicio de transcripción en el genoma humano". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (19): 7357–7362. Código:2004PNAS..101.7357L. doi:10.1073/pnas.0401866101. PMC 409923. PMID 15123803.
- ^ Jeronimo, Célia; Poitras, Christian; Robert, François (30 de julio de 2019). "Reciclaje de piedra por FACT y Spt6 durante la transcripción Impide el revuelto de las Modificaciones de Histone". Cell Reports. 28 (5): 1206–1218.e8. doi:10.1016/j.celrep.2019.06.097. PMID 31365865.
- ^ Wang Z, Zang C, Rosenfeld JA, Schones DE, Barski A, Cuddapah S, y otros (2008). "Pautas sindicales de acetilaciones de piedra y metilaciones en el genoma humano". Nat Genet. 40 (7): 897–903. doi:10.1038/ng.154. PMC 2769248. PMID 18552846.
- ^ Taylor BC, Young NL (10 Feb 2021). "Combinaciones de las modificaciones post-translacionales de la piedra caliza". Biochemical Journal. 487 (3): 511–532. doi:10.1042/BCJ20200170. PMID 33567070.
- ^ Wang M, Mok MW, Harper H, Lee WH, Min J, Knapp S, Oppermann U, Marsden B, Schapira M (24 ago 2010). "Ginebra estructural del reconocimiento de la cola de Histone". Bioinformática. 26 (20): 2629–2630. doi:10.1093/bioinformática/btq491. PMC 2951094. PMID 20739309.
Enlaces externos
- Cellsignal.com Modificaciones Histone con función y referencias adjuntas
- Código de Histone Ficha general
- Modificación de Histone Guía