Coagulación
La coagulación, también conocida como coagulación, es el proceso por el cual la sangre cambia de líquido a gel, formando un coágulo de sangre. Potencialmente da como resultado hemostasia, el cese de la pérdida de sangre de un vaso dañado, seguido de reparación. El mecanismo de coagulación implica la activación, adhesión y agregación de plaquetas, así como el depósito y maduración de fibrina.
La coagulación comienza casi instantáneamente después de una lesión en el endotelio que recubre un vaso sanguíneo. La exposición de la sangre al espacio subendotelial inicia dos procesos: cambios en las plaquetas y la exposición del factor tisular subendotelial al factor VII plasmático, que finalmente conduce a la formación de fibrina entrecruzada. Las plaquetas forman inmediatamente un tapón en el sitio de la lesión; esto se denomina hemostasia primaria. La hemostasia secundaria ocurre simultáneamente: los factores de coagulación adicionales además del factor VII (enumerados a continuación) responden en una cascada para formar hebras de fibrina, que fortalecen el tapón de plaquetas.
Los trastornos de la coagulación son estados patológicos que pueden provocar problemas de hemorragia, hematomas o trombosis.
La coagulación está altamente conservada a lo largo de la biología. En todos los mamíferos, la coagulación involucra tanto componentes celulares (plaquetas) como componentes proteicos (aquí, factores de coagulación). La vía en humanos ha sido la más extensamente investigada y es la mejor entendida.
Fisiología
Activación plaquetaria
Cuando se daña el endotelio, el colágeno subyacente normalmente aislado se expone a las plaquetas circulantes, que se unen directamente al colágeno con receptores de superficie de glicoproteína Ia/IIa específicos de colágeno. Esta adhesión se fortalece aún más por el factor de von Willebrand (vWF), que se libera del endotelio y de las plaquetas; vWF forma enlaces adicionales entre las plaquetas' glicoproteína Ib/IX/V y dominio A1. Esta localización de las plaquetas en la matriz extracelular promueve la interacción del colágeno con la glicoproteína VI de las plaquetas. La unión del colágeno a la glicoproteína VI desencadena una cascada de señalización que da como resultado la activación de las integrinas plaquetarias. Las integrinas activadas median la unión estrecha de las plaquetas a la matriz extracelular. Este proceso adhiere plaquetas al sitio de la lesión.
Las plaquetas activadas liberan el contenido de los gránulos almacenados en el plasma sanguíneo. Los gránulos incluyen ADP, serotonina, factor activador de plaquetas (PAF), vWF, factor plaquetario 4 y tromboxano A2 (TXA2), que, a su vez, activan plaquetas adicionales. Los gránulos' El contenido activa una cascada de receptores de proteínas ligadas a Gq, lo que resulta en una mayor concentración de calcio en las plaquetas. citosol. El calcio activa la proteína quinasa C, que, a su vez, activa la fosfolipasa A2 (PLA2). PLA2 luego modifica la integrina glicoproteína de membrana IIb/IIIa, aumentando su afinidad para unirse al fibrinógeno. Las plaquetas activadas cambian de forma de esféricas a estrelladas, y los enlaces cruzados de fibrinógeno con la glicoproteína IIb/IIIa ayudan en la agregación de plaquetas adyacentes (completando la hemostasia primaria).
Cascada de coagulación
La cascada de coagulación de la hemostasia secundaria tiene dos vías iniciales que conducen a la formación de fibrina. Estas son la vía de activación por contacto (también conocida como vía intrínseca) y la vía del factor tisular (también conocida como vía extrínseca), que conducen a los mismos principios fundamentales reacciones que producen fibrina. Anteriormente se pensaba que las dos vías de la cascada de coagulación tenían la misma importancia, pero ahora se sabe que la vía principal para el inicio de la coagulación sanguínea es la vía (extrínseca) del factor tisular. Las vías son una serie de reacciones, en las que un zimógeno (precursor de enzima inactivo) de una serina proteasa y su cofactor de glicoproteína se activan para convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reacción en la cascada, lo que finalmente da como resultado fibrina entrecruzada.. Los factores de coagulación generalmente se indican con números romanos, con una a minúscula añadida para indicar una forma activa.
Los factores de coagulación son generalmente enzimas denominadas serina proteasas, que actúan escindiendo las proteínas aguas abajo. Las excepciones son el factor tisular, FV, FVIII, FXIII. El factor tisular, el FV y el FVIII son glicoproteínas y el Factor XIII es una transglutaminasa. Los factores de coagulación circulan como zimógenos inactivos. Por lo tanto, la cascada de la coagulación se divide clásicamente en tres vías. Las vías del factor tisular y la activación por contacto activan la "vía común final" de factor X, trombina y fibrina.
Vía del factor tisular (extrínseco)
La función principal de la vía del factor tisular (TF) es generar un "estallido de trombina", un proceso mediante el cual la trombina, el constituyente más importante de la cascada de coagulación en términos de sus funciones de activación de retroalimentación, es liberado muy rápidamente. FVIIa circula en mayor cantidad que cualquier otro factor de coagulación activado. El proceso incluye los siguientes pasos:
- Tras el daño al vaso sanguíneo, FVII deja la circulación y entra en contacto con el factor de tejido expresado en células portadoras de factores de tejido (fibroblastos y leucocitos estromales), formando un complejo activo (TF-FVIIa).
- TF-FVIIa activa FIX y FX.
- FVII es activado por thrombin, FXIa, FXII y FXa.
- La activación de FX (para formar FXa) por TF-FVIIa es casi inmediatamente inhibida por el inhibidor de la ruta del factor de tejido (TFPI).
- FXa y su cofactor FVa forman el complejo protrombinase, que activa protrombina a trombin.
- Thrombin entonces activa otros componentes de la cascada de coagulación, incluyendo FV y FVIII (que forma un complejo con FIX), y activa y libera FVIII de estar ligado a vWF.
- FVIIIa es el cofactor de FIXa, y juntos forman el complejo "tenase", que activa FX; y así el ciclo continúa. ("La tensión" es una contracción de "ten" y el sufijo "-ase" usado para enzimas.)
Vía de activación de contacto (intrínseco)
La vía de activación por contacto comienza con la formación del complejo primario en el colágeno por cininógeno de alto peso molecular (HMWK), precalicreína y FXII (factor Hageman). La precalicreína se convierte en calicreína y el FXII se convierte en FXIIa. FXIIa convierte FXI en FXIa. El factor XIa activa FIX, que con su cofactor FVIIIa forman el complejo tenasa, que activa FX a FXa. El papel menor que tiene la vía de activación por contacto en el inicio de la formación de coágulos puede ilustrarse por el hecho de que las personas con deficiencias graves de FXII, HMWK y precalicreína no tienen un trastorno hemorrágico. En cambio, el sistema de activación por contacto parece estar más involucrado en la inflamación y la inmunidad innata. A pesar de esto, la interferencia con la vía puede conferir protección contra la trombosis sin un riesgo significativo de sangrado.
Vía común final
La división de la coagulación en dos vías es arbitraria y tiene su origen en pruebas de laboratorio en las que se midieron los tiempos de coagulación después de que se iniciara la coagulación mediante vidrio, la vía intrínseca; o la coagulación fue iniciada por la tromboplastina (una mezcla de factor tisular y fosfolípidos), la vía extrínseca.
Además, el esquema final de la ruta común implica que la protrombina se convierte en trombina solo cuando las rutas intrínseca o extrínseca actúan sobre ella, lo cual es una simplificación excesiva. De hecho, la trombina es generada por plaquetas activadas al inicio del tapón plaquetario, lo que a su vez promueve una mayor activación plaquetaria.
La trombina no solo convierte el fibrinógeno en fibrina, sino que también activa los factores VIII y V y su inhibidor, la proteína C (en presencia de trombomodulina). Al activar el Factor XIII, se forman enlaces covalentes que entrecruzan los polímeros de fibrina que se forman a partir de los monómeros activados. Esto estabiliza la red de fibrina.
La cascada de la coagulación se mantiene en un estado protrombótico por la activación continua de FVIII y FIX para formar el complejo de tenasa hasta que las vías anticoagulantes lo regulan a la baja.
Esquema de coagulación basado en células
Un modelo más nuevo del mecanismo de la coagulación explica la intrincada combinación de eventos celulares y bioquímicos que ocurren durante el proceso de coagulación in vivo. Junto con las proteínas plasmáticas procoagulantes y anticoagulantes, la coagulación fisiológica normal requiere la presencia de dos tipos de células para la formación de complejos de coagulación: células que expresan factor tisular (generalmente extravascular) y plaquetas.
El proceso de coagulación ocurre en dos fases. La primera es la fase de iniciación, que ocurre en las células que expresan el factor tisular. A esto le sigue la fase de propagación, que se produce en las plaquetas activadas. La fase de iniciación, mediada por la exposición al factor tisular, procede a través de la vía extrínseca clásica y contribuye a alrededor del 5% de la producción de trombina. La producción amplificada de trombina ocurre a través de la vía intrínseca clásica en la fase de propagación; alrededor del 95% de la trombina generada será durante esta segunda fase.
Cofactores
Se requieren varias sustancias para el correcto funcionamiento de la cascada de la coagulación:
Calcio y fosfolípidos
El calcio y los fosfolípidos (constituyentes de la membrana plaquetaria) son necesarios para que funcionen los complejos de tenasa y protrombinasa. El calcio interviene en la unión de los complejos a través de los residuos gamma-carboxi terminales del Factor Xa y el Factor IXa a las superficies de fosfolípidos expresadas por las plaquetas, así como a las micropartículas o microvesículas procoagulantes que se desprenden de ellas. El calcio también se requiere en otros puntos de la cascada de la coagulación. Los iones de calcio juegan un papel importante en la regulación de la cascada de la coagulación que es primordial en el mantenimiento de la hemostasia. Además de la activación plaquetaria, los iones de calcio son responsables de la activación completa de varios factores de coagulación, incluido el factor XIII de coagulación.
Vitamina K
La vitamina K es un factor esencial para una gamma-glutamil carboxilasa hepática que agrega un grupo carboxilo a los residuos de ácido glutámico en los factores II, VII, IX y X, así como la Proteína S, la Proteína C y la Proteína Z. Al agregar la grupo gamma-carboxilo a residuos de glutamato en los factores de coagulación inmaduros, la propia vitamina K se oxida. Otra enzima, la epóxido reductasa de vitamina K (VKORC), reduce la vitamina K a su forma activa. La epóxido reductasa de vitamina K es importante desde el punto de vista farmacológico como objetivo de los fármacos anticoagulantes warfarina y cumarinas relacionadas, como acenocumarol, fenprocumona y dicumarol. Estos medicamentos crean una deficiencia de vitamina K reducida al bloquear VKORC, lo que inhibe la maduración de los factores de coagulación. La deficiencia de vitamina K por otras causas (p. ej., en la malabsorción) o el metabolismo alterado de la vitamina K en una enfermedad (p. ej., en la insuficiencia hepática) conducen a la formación de PIVKA (proteínas formadas en ausencia de vitamina K), que son parcial o totalmente no gamma carboxiladas., que afectan a los factores de coagulación' capacidad de unirse a fosfolípidos.
Reguladores
Cinco mecanismos mantienen bajo control la activación plaquetaria y la cascada de la coagulación. Las anomalías pueden conducir a una mayor tendencia a la trombosis:
Proteína C
La proteína C es un importante anticoagulante fisiológico. Es una enzima serina proteasa dependiente de la vitamina K que es activada por la trombina en proteína C activada (APC). La proteína C se activa en una secuencia que comienza con la unión de la proteína C y la trombina a la proteína trombomodulina de la superficie celular. La trombomodulina se une a estas proteínas de tal manera que activa la Proteína C. La forma activada, junto con la proteína S y un fosfolípido como cofactores, degrada el FVa y el FVIIIa. La deficiencia cuantitativa o cualitativa de cualquiera (proteína C o proteína S) puede provocar trombofilia (una tendencia a desarrollar trombosis). Deterioro de la acción de la Proteína C (resistencia a la Proteína C activada), por ejemplo, al tener la proteína "Leiden" variante del factor V o niveles elevados de FVIII, también pueden conducir a una tendencia trombótica.
Antitrombina
La antitrombina es un inhibidor de la serina proteasa (serpina) que degrada las serina proteasas: trombina, FIXa, FXa, FXIa y FXIIa. Es constantemente activo, pero su adhesión a estos factores aumenta por la presencia de heparán sulfato (un glicosaminoglicano) o la administración de heparinas (diferentes heparinoides aumentan la afinidad por FXa, trombina o ambos). La deficiencia cuantitativa o cualitativa de antitrombina (congénita o adquirida, por ejemplo, en la proteinuria) conduce a la trombofilia.
Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)
El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) limita la acción del factor tisular (TF). También inhibe la activación excesiva de FVII y FX mediada por TF.
Plasmina
La plasmina se genera mediante la escisión proteolítica del plasminógeno, una proteína plasmática sintetizada en el hígado. Esta escisión es catalizada por el activador tisular del plasminógeno (t-PA), que es sintetizado y secretado por el endotelio. La plasmina escinde proteolíticamente la fibrina en productos de degradación de fibrina que inhiben la formación excesiva de fibrina.
Prostaciclina
La prostaciclina (PGI2) es liberada por el endotelio y activa los receptores ligados a la proteína Gs de las plaquetas. Esto, a su vez, activa la adenilil ciclasa, que sintetiza AMPc. El AMPc inhibe la activación plaquetaria al disminuir los niveles citosólicos de calcio y, al hacerlo, inhibe la liberación de gránulos que conducirían a la activación de plaquetas adicionales y la cascada de la coagulación.
Fibrinólisis
Finalmente, los coágulos de sangre se reorganizan y reabsorben mediante un proceso denominado fibrinólisis. La principal enzima responsable de este proceso (plasmina) está regulada por varios activadores e inhibidores.
Papel en el sistema inmunológico
El sistema de coagulación se superpone con el sistema inmunitario. La coagulación puede atrapar físicamente a los microbios invasores en los coágulos de sangre. Además, algunos productos del sistema de coagulación pueden contribuir al sistema inmunitario innato por su capacidad para aumentar la permeabilidad vascular y actuar como agentes quimiotácticos para las células fagocíticas. Además, algunos de los productos del sistema de coagulación son directamente antimicrobianos. Por ejemplo, la beta-lisina, un aminoácido producido por las plaquetas durante la coagulación, puede provocar la lisis de muchas bacterias Gram-positivas al actuar como detergente catiónico. Muchas proteínas de fase aguda de la inflamación están involucradas en el sistema de coagulación. Además, las bacterias patógenas pueden secretar agentes que alteran el sistema de coagulación, p. coagulasa y estreptoquinasa.
Evaluación
Se utilizan numerosas pruebas para evaluar la función del sistema de coagulación:
- Común: aPTT, PT (también utilizado para determinar INR), pruebas de fibrinógeno (a menudo por el método Clauss), conteo de plaquetas, pruebas de función plaqueta (a menudo por PFA-100), prueba de trombodynamics.
- Otros: TCT, tiempo de hemorragia, prueba de mezcla (si una anormalidad corrige si el plasma del paciente está mezclado con plasma normal), análisis del factor de coagulación, anticuerpos antifosfolípidos, D-dimer, pruebas genéticas (por ejemplo, factor V Leiden, mutación protrombina G20210A), tiempo de venoso de Russell diluido (dRVTEVT).
La vía de activación por contacto (intrínseca) se inicia con la activación de los "factores de contacto" de plasma, y puede medirse mediante la prueba del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT).
La vía del factor tisular (extrínseco) se inicia con la liberación del factor tisular (una lipoproteína celular específica) y puede medirse mediante la prueba del tiempo de protrombina (TP). Los resultados del PT a menudo se notifican como cociente (valor INR) para controlar la dosificación de anticoagulantes orales como la warfarina.
La detección cuantitativa y cualitativa del fibrinógeno se mide mediante el tiempo de coagulación de la trombina (TCT). La medición de la cantidad exacta de fibrinógeno presente en la sangre generalmente se realiza utilizando el método de Clauss para la prueba de fibrinógeno. Muchos analizadores son capaces de medir un "fibrinógeno derivado" del gráfico del tiempo de coágulo de protrombina.
Si un factor de coagulación es parte de la vía de activación por contacto o factor tisular, una deficiencia de ese factor afectará solo una de las pruebas: Por lo tanto, la hemofilia A, una deficiencia del factor VIII, que es parte de la vía de activación por contacto, da como resultado una prueba de aPTT anormalmente prolongada pero una prueba de PT normal. Las excepciones son la protrombina, el fibrinógeno y algunas variantes de FX que solo pueden detectarse mediante aPTT o PT. Si hay presente un PT o aPTT anormal, se realizarán pruebas adicionales para determinar qué factor (si lo hay) está presente como concentraciones aberrantes.
Las deficiencias de fibrinógeno (cuantitativas o cualitativas) afectarán todas las pruebas de detección.
Papel en la enfermedad
Los defectos de coagulación pueden causar hemorragia o trombosis y, en ocasiones, ambas, según la naturaleza del defecto.
Trastornos plaquetarios
Los trastornos plaquetarios son congénitos o adquiridos. Ejemplos de trastornos plaquetarios congénitos son la trombastenia de Glanzmann, el síndrome de Bernard-Soulier (complejo anormal de glicoproteína Ib-IX-V), el síndrome de plaquetas grises (gránulos alfa deficientes) y la deficiencia de almacenamiento delta (gránulos densos deficientes). La mayoría son raros. Predisponen a la hemorragia. La enfermedad de von Willebrand se debe a la deficiencia o función anormal del factor de von Willebrand y conduce a un patrón de sangrado similar; sus formas más leves son relativamente comunes.
La disminución del número de plaquetas (trombocitopenia) se debe a una producción insuficiente (p. ej., síndrome mielodisplásico u otros trastornos de la médula ósea), destrucción por parte del sistema inmunitario (púrpura trombocitopénica inmunitaria) o consumo (p. ej., púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico)., hemoglobinuria paroxística nocturna, coagulación intravascular diseminada, trombocitopenia inducida por heparina). Un aumento en el recuento de plaquetas que conduce a un riesgo elevado de trombosis se denomina trombocitosis, lo que puede conducir a la formación de tromboembolias.
Trastornos del factor de coagulación
Los trastornos de los factores de la coagulación más conocidos son las hemofilias. Las tres formas principales son la hemofilia A (deficiencia de factor VIII), la hemofilia B (deficiencia de factor IX o 'enfermedad de Christmas') y la hemofilia C (deficiencia de factor XI, leve tendencia al sangrado).
La enfermedad de Von Willebrand (que se comporta más como un trastorno plaquetario, excepto en los casos graves), es el trastorno hemorrágico hereditario más común y se caracteriza por ser hereditario autosómico recesivo o dominante. En esta enfermedad, existe un defecto en el factor de von Willebrand (vWF), que media en la unión de la glicoproteína Ib (GPIb) al colágeno. Esta unión ayuda a mediar la activación de plaquetas y la formación de hemostasia primaria.
En la insuficiencia hepática aguda o crónica, hay una producción insuficiente de factores de coagulación, lo que posiblemente aumente el riesgo de hemorragia durante la cirugía.
La trombosis es el desarrollo patológico de coágulos de sangre. Estos coágulos pueden desprenderse y volverse móviles, formando un émbolo o crecer hasta un tamaño tal que ocluye el vaso en el que se desarrolló. Se dice que ocurre una embolia cuando el trombo (coágulo de sangre) se convierte en un émbolo móvil y migra a otra parte del cuerpo, lo que interfiere con la circulación sanguínea y, por lo tanto, afecta la función del órgano aguas abajo de la oclusión. Esto provoca isquemia y, a menudo, conduce a la necrosis isquémica del tejido. La mayoría de los casos de trombosis venosa se deben a estados adquiridos (edad avanzada, cirugía, cáncer, inmovilidad) o trombofilias hereditarias (p. ej., síndrome antifosfolípido, factor V Leiden y varias otras deficiencias o variantes genéticas).
Farmacología
Procoagulantes
El uso de químicos adsorbentes, como las zeolitas, y otros agentes hemostáticos también se utilizan para sellar rápidamente lesiones graves (como en el caso de hemorragias traumáticas secundarias a heridas por arma de fuego). La trombina y el pegamento de fibrina se utilizan quirúrgicamente para tratar hemorragias y trombosar aneurismas. El aerosol de polvo hemostático TC-325 se usa para tratar el sangrado gastrointestinal.
La desmopresina se usa para mejorar la función plaquetaria al activar el receptor 1A de arginina vasopresina.
Los concentrados de factor de coagulación se usan para tratar la hemofilia, para revertir los efectos de los anticoagulantes y para tratar el sangrado en personas con una síntesis deficiente del factor de coagulación o un consumo elevado. El concentrado de complejo de protrombina, el crioprecipitado y el plasma fresco congelado son productos de factor de coagulación comúnmente utilizados. El factor VII humano activado recombinante es cada vez más popular en el tratamiento de hemorragias graves.
El ácido tranexámico y el ácido aminocaproico inhiben la fibrinólisis y conducen a una tasa de sangrado de facto reducida. Antes de su retiro, la aprotinina se usaba en algunas formas de cirugía mayor para disminuir el riesgo de sangrado y la necesidad de hemoderivados.
Anticoagulantes
Los anticoagulantes y los agentes antiplaquetarios se encuentran entre los medicamentos más utilizados. Los agentes antiplaquetarios incluyen aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, ticagrelor y prasugrel; los inhibidores parenterales de la glicoproteína IIb/IIIa se utilizan durante la angioplastia. De los anticoagulantes, la warfarina (y las cumarinas relacionadas) y la heparina son los más utilizados. La warfarina afecta los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X) y la proteína C y la proteína S, mientras que la heparina y los compuestos relacionados aumentan la acción de la antitrombina sobre la trombina y el factor Xa. Se está desarrollando una nueva clase de fármacos, los inhibidores directos de la trombina; algunos miembros ya están en uso clínico (como la lepirudina). También en uso clínico hay otros compuestos moleculares pequeños que interfieren directamente con la acción enzimática de factores de coagulación particulares (los anticoagulantes orales de acción directa: dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán).
Lista de factores de coagulación
| Número y/o nombre(s) | Función | Trastornos genéticos asociados |
|---|---|---|
| Factor I (fibrinógeno) | Formas de hilos de fibrin (clot) | Afibrinogenemia congénita, amiloidosis renal familiar |
| Factor II (protrombino) | Su forma activa (IIa) activa plaquetas, factores I, V, VII, VIII, XI, XIII, proteína C | Prothrombin G20210A, Thrombophilia |
| Factor III (factor de tejido, tromboplastina de tejido) | Cofactor del factor VIIa, que se conocía anteriormente como factor III | |
| Factor IV (ion de calcio) | Necesario para factores de coagulación para unirse a fosfolípidos, que anteriormente se conocían como factor IV | |
| Factor V (proaccelerina, factor labile, aglobulina) | Co-factor of factor X con la que forma el complejo protrombinase | Proteína activada Resistencia C |
| Factor VI | No asignados – antiguo nombre del factor Va | |
| Factor VII (factor estable, proconvertina, acelerador de conversión de protrombina sérico (SPCA)) | Activa los factores IX, X; aumenta la tasa de conversión catalítica de protrombino en trombino | Deficiencia del factor congénito VII |
| Factor VIII (factor antihemofílico A, factor antihemofílico (AHF), globulina antihemofílica (AHG)) | Co-factor del factor IX con el que forma el complejo tenso | Hemofilia A |
| Factor IX (factor antihemofílico B, factor de Navidad, componente de tromboplastina plasmática (PTC)) | Activa el factor X, forma complejo de tensión con el factor VIII | Hemofilia B |
| Factor X (factor Stuart-Prower, factor Stuart) | Activa el factor II, forma complejo protrombinase con el factor V | Factor congénito Deficiencia X |
| Factor XI (plasma thromboplastin antecedent (PTA), factor antihemofílico C) | Factor de activación IX | Hemofilia C |
| Factor XII (factor humano) | Activa XI, VII, prekallikrein y plasminogen | Angioedema hereditario tipo III |
| Factor XIII (factor estabilizador de fibrinas) | Crosslinks hilos fibrin | Deficiencia congénita XIIIa/b |
| Factor de von Willebrand | Acoplamientos a VIII, adhesión de plaquetas mediates | Enfermedad de von Willebrand |
| Prekallikrein (factor de Fletcher) | Activa XII y prekallikrein; escucha HMWK | Deficiencia del factor Prekallikrein/Fletcher |
| Kallikrein | Activa plasminogen | |
| kininogen de alto peso molecular (HMWK) (factor Fitzgerald) | Apoya la activación recíproca de los factores XII, XI y prekallikrein | Deficiencia de Kininogen |
| Fibronectin | Adhesión celular mediates | Glomerulopatía con depósitos de fibronectina |
| Antitrombino III | Inhibe factores IIa, Xa, IXa, XIa y XIIa | Deficiencia antitrombino III |
| Cofactor de heparina II | Inhibi el factor IIa, cofactor para el sulfato de heparina y dermatan ("antitrombino menor") | Deficiencia del cofactor de heparina II |
| Proteína C | Inactiva factores Va y VIIIa | Proteína Deficiencia C |
| Protein S | Cofactor para la proteína activada C (APC, inactivo cuando está ligado a la proteína de unión C4b) | Proteína Deficiencia de S |
| Protein Z | Mediata la adherencia trombina a los fosfolípidos y estimula la degradación del factor X por ZPI | Proteína Deficiencia Z |
| Inhibidor de proteasa relacionado con Proteína Z (ZPI) | Factores degradados X (en presencia de proteína Z) y XI (independientemente) | |
| Plasminogen | Se convierte en plasmina, lisa fibrina y otras proteínas | Deficiencia plasminogénica, tipo I (conjuntivitis religiosa) |
| α2-Antiplasma | Inhibiciones plasmin | Deficiencia de antiplasma |
| α2-Macroglobulina | Inhibiciones plasmin, kallikrein y thrombin | |
| Tissue plasminogen activator (tPA) | Activa plasminogen | Hiperfibrinolisis familiar y trombofilia |
| Urokinase | Activa plasminogen | Trastorno plaqueta Quebec |
| Inhibidor de activación de plasminogen-1 (PAI-1) | Inactiva tPA y urokinasa (endotelial PAI) | Inhibidor de activación de plasminogen-1 deficiencia |
| Inhibidor del activador de plasminogen-2 (PAI-2) | Inactiva tPA y urokinasa (PAI placental) | |
| Procoagulante de cáncer | Factor patológico Activador X vinculado a la trombosis en cáncer |
Historia
Descubrimientos iniciales
Las teorías sobre la coagulación de la sangre existen desde la antigüedad. El fisiólogo Johannes Müller (1801–1858) describió la fibrina, la sustancia de un trombo. Su precursor soluble, el fibrinógeno, fue nombrado así por Rudolf Virchow (1821-1902) y Prosper Sylvain Denis (1799-1863) lo aisló químicamente. Alexander Schmidt sugirió que la conversión de fibrinógeno a fibrina es el resultado de un proceso enzimático, y denominó a la hipotética enzima "trombina" y su precursor "protrombina". Arthus descubrió en 1890 que el calcio era esencial en la coagulación. Las plaquetas se identificaron en 1865 y su función fue aclarada por Giulio Bizzozero en 1882.
La teoría de que la trombina se genera por la presencia del factor tisular fue consolidada por Paul Morawitz en 1905. En esta etapa, se sabía que la tromboquinasa/tromboplastina (factor III) es liberada por los tejidos dañados, reaccionando con la protrombina (II), que junto con el calcio (IV) forma trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina (I).
Factores de coagulación
El resto de los factores bioquímicos en el proceso de coagulación se descubrieron en gran medida en el siglo XX.
Una primera pista sobre la complejidad real del sistema de coagulación fue el descubrimiento de la proacelerina (inicialmente y más tarde llamada Factor V) por Paul Owren (1905–1990) en 1947. También postuló que su función era la generación de acelerina (Factor VI), que luego resultó ser ser la forma activada de V (o Va); por lo tanto, VI no está ahora en uso activo.
El factor VII (también conocido como acelerador de conversión de protrombina sérica o proconvertina, precipitado por sulfato de bario) fue descubierto en una paciente joven en 1949 y 1951 por diferentes grupos.
El factor VIII resultó ser deficiente en la hemofilia A clínicamente reconocida pero etiológicamente elusiva; se identificó en la década de 1950 y se denomina alternativamente globulina antihemófila debido a su capacidad para corregir la hemofilia A.
El factor IX se descubrió en 1952 en un paciente joven con hemofilia B llamado Stephen Christmas (1947–1993). Su deficiencia fue descrita por la Dra. Rosemary Biggs y el Profesor R.G. MacFarlane en Oxford, Reino Unido. El factor es, por lo tanto, llamado Factor de Navidad. Christmas vivió en Canadá e hizo campaña por la seguridad de las transfusiones de sangre hasta que sucumbió al SIDA relacionado con las transfusiones a los 46 años. Un nombre alternativo para el factor es componente de tromboplastina plasmática, dado por un grupo independiente en California.
El factor de Hageman, ahora conocido como factor XII, se identificó en 1955 en un paciente asintomático con un tiempo de sangrado prolongado llamado John Hageman. Le siguió el factor X, o factor de Stuart-Prower, en 1956. Esta proteína se identificó en la Sra. Audrey Prower de Londres, que tenía una tendencia al sangrado de por vida. En 1957, un grupo estadounidense identificó el mismo factor en el Sr. Rufus Stuart. Los factores XI y XIII se identificaron en 1953 y 1961, respectivamente.
La opinión de que el proceso de coagulación es una "cascada" o "cascada" fue enunciada casi simultáneamente por MacFarlane en el Reino Unido y por Davie y Ratnoff en los Estados Unidos, respectivamente.
Nomenclatura
El uso de números romanos en lugar de epónimos o nombres sistemáticos se acordó durante conferencias anuales (a partir de 1955) de expertos en hemostasia. En 1962 se logró un consenso sobre la numeración de los factores I-XII. Este comité se convirtió en el actual Comité Internacional de Trombosis y Hemostasia (ICTH). La asignación de numerales cesó en 1963 tras la denominación del Factor XIII. Los nombres Fletcher Factor y Fitzgerald Factor se dieron a otras proteínas relacionadas con la coagulación, a saber, precalicreína y cininógeno de alto peso molecular, respectivamente.
Los factores VI no están asignados, ya que se descubrió que la acelerina era el factor V activado.
Otras especies
Todos los mamíferos tienen un proceso de coagulación de la sangre estrechamente relacionado, utilizando un proceso combinado de proteasa celular y serina. De hecho, es posible que cualquier factor de coagulación de los mamíferos se "escinda" su objetivo equivalente en cualquier otro mamífero. El único animal no mamífero conocido que usa serina proteasas para la coagulación de la sangre es el cangrejo herradura.
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