Clozapina

Clozapina es un medicamento psiquiátrico y es el primer antipsicótico atípico (también llamado antipsicótico de segunda generación). Se utiliza principalmente para tratar a personas con esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos que han tenido una respuesta inadecuada a otros antipsicóticos o que no han podido tolerar otros fármacos debido a los efectos secundarios extrapiramidales. También se utiliza para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson. La clozapina se considera el tratamiento estándar de oro cuando otros medicamentos no han sido lo suficientemente efectivos y su uso está recomendado por múltiples guías de tratamiento internacionales, después de que se establezca la resistencia al tratamiento neuroléptico anterior.

La función de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento se estableció en un estudio histórico de 1988 en el que la clozapina mostró beneficios marcados en comparación con la clorpromazina en un grupo de pacientes con psicosis prolongada que ya habían mostrado una respuesta inadecuada a otros antipsicóticos. Si bien existen efectos secundarios significativos, la clozapina sigue siendo el tratamiento más efectivo cuando uno o más antipsicóticos han tenido una respuesta inadecuada. El uso de clozapina se asocia con múltiples resultados mejorados, incluida una tasa reducida de mortalidad por todas las causas, suicidio y hospitalización. En un metanálisis comparativo en red de 2013 de 15 medicamentos antipsicóticos, se encontró que la clozapina es significativamente más eficaz que todos los demás medicamentos. En un estudio del Reino Unido de 2021, la mayoría de los pacientes (más del 85 % de los encuestados) que tomaron clozapina la prefirieron a sus terapias anteriores, se sintieron mejor con ella y querían seguir tomándola. En una encuesta canadiense de 2000 de 130 pacientes, la mayoría informó una mejor satisfacción, calidad de vida, cumplimiento del tratamiento, pensamiento, estado de ánimo y estado de alerta.

En comparación con otros antipsicóticos, la clozapina tiene un mayor riesgo de discrasias sanguíneas, en particular agranulocitosis, en las primeras 18 semanas de tratamiento. Después de un año, este riesgo se reduce al asociado con la mayoría de los antipsicóticos. Por lo tanto, el uso de clozapina generalmente se reserva para personas que no han respondido al menos a otros dos antipsicóticos y solo se realiza con un control estricto de la sangre. En general, a pesar de las preocupaciones relacionadas con la sangre y otros efectos secundarios, el uso de clozapina se asocia con una mortalidad reducida, especialmente por suicidio, que es una causa importante de muerte prematura en personas con esquizofrenia. El riesgo de agranulocitosis y neutropenia relacionadas con la clozapina justificó el uso obligatorio de sistemas estrictos de control y control de riesgos, que han reducido el riesgo de muerte por estos eventos adversos a alrededor de 1 en 7.700. La asociación entre el uso de clozapina y discrasias sanguíneas específicas se observó por primera vez en la década de 1970 cuando se registraron ocho muertes por agranulocitosis en Finlandia. En ese momento no estaba claro si esto excedía la tasa establecida de este efecto secundario que también se encuentra en otros antipsicóticos y aunque el fármaco no se retiró por completo, su uso se volvió limitado. La clozapina estuvo ampliamente disponible a principios de la década de 1990 y sigue siendo el único tratamiento que probablemente sea eficaz para tratar la esquizofrenia resistente.

Los efectos adversos comunes incluyen somnolencia, estreñimiento, sialorrea (aumento de la producción de saliva), taquicardia, presión arterial baja, visión borrosa, aumento de peso y mareos. La clozapina normalmente no se asocia con discinesia tardía (DT) y se recomienda como el fármaco de elección cuando está presente, aunque algunos informes de casos describen la DT inducida por clozapina. Otros riesgos graves incluyen convulsiones, miocarditis (inflamación del corazón), hiperglucemia (niveles altos de glucosa en sangre) y estreñimiento. En raras ocasiones, el uso de este fármaco puede provocar el síndrome de hipomotilidad gástrica inducido por clozapina, que puede provocar obstrucción intestinal y muerte, y en personas mayores con psicosis, como resultado de la demencia, puede aumentar el riesgo de muerte. El mecanismo de acción no está del todo claro en la literatura médica actual. La clozapina se encuentra en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico.

Historia

La clozapina fue sintetizada en 1958 por Wander AG, una empresa farmacéutica suiza, basándose en la estructura química del antidepresivo tricíclico imipramina. La primera prueba en humanos en 1962 fue considerada un fracaso. Los juicios en Alemania en 1965 y 1966, así como un juicio en Viena en 1966, tuvieron éxito. En 1967, Sandoz adquirió Wander AG. Se llevaron a cabo más ensayos en 1972 cuando se lanzó la clozapina en Suiza y Austria como Leponex. Dos años más tarde se lanzó en Alemania Occidental y en Finlandia en 1975. Las primeras pruebas se realizaron en los Estados Unidos casi al mismo tiempo. En 1975, 16 casos de agranulocitosis que provocaron 8 muertes en pacientes tratados con clozapina, notificados en 6 hospitales, principalmente en el suroeste de Finlandia, generaron preocupación. El análisis de los casos finlandeses reveló que todos los casos de agranulocitosis ocurrieron dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento y los autores propusieron un control de sangre durante este período. La tasa de agranulocitosis en Finlandia parecía ser 20 veces mayor que en el resto del mundo y se especuló que esto podría deberse a una diversidad genética única en la región. Si bien Sandoz continuó fabricando el medicamento y permaneció disponible en Europa, el desarrollo en los EE. UU. Se detuvo.

El interés en la clozapina continuó en capacidad de investigación en los Estados Unidos porque, incluso en la década de 1980, la duración de la hospitalización, especialmente en los hospitales estatales para aquellos con esquizofrenia resistente al tratamiento, a menudo se podía medir en años en lugar de días. El papel de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento fue establecido por el Estudio #30 del Grupo de Estudio Colaborativo Clozaril, en el que la clozapina mostró beneficios notables en comparación con la clorpromazina en un grupo de pacientes con psicosis prolongada y que ya habían mostrado una respuesta inadecuada a otros antipsicóticos. Esto involucró un control estricto de la sangre y un diseño doble ciego con el poder de demostrar superioridad sobre el tratamiento antipsicótico estándar. Los criterios de inclusión fueron pacientes que no habían respondido a al menos tres antipsicóticos previos y luego no habían respondido a un tratamiento simple ciego con haloperidol (dosis media 61 mg +/- 14 mg/d). Se asignaron al azar 268 a ensayos doble ciego de clozapina (hasta 900 mg/d) o clorpromazina (hasta 1800 mg/d). El 30 % de los pacientes con clozapina respondieron en comparación con el 4 % de los controles, con una mejoría significativamente mayor en la Escala breve de calificación psiquiátrica, la Escala de impresión clínica global y la Evaluación de enfermeras. escala de observación para la evaluación de pacientes hospitalizados; esta mejora incluyó "negativo" así como áreas de síntomas positivos. Después de este estudio, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó su uso en 1990. Sin embargo, cautelosa con este riesgo, la FDA requirió una advertencia de recuadro negro para efectos secundarios específicos, incluida la agranulocitosis, y tomó la medida única de exigir que los pacientes fueran registrados en un sistema formal de seguimiento para que los niveles de hemograma puedan evaluarse de forma sistemática.

En diciembre de 2002, la clozapina fue aprobada en los EE. UU. para reducir el riesgo de suicidio en personas con esquizofrenia o esquizoafectivo que se considera que tienen un riesgo crónico de comportamiento suicida. En 2005, la FDA aprobó criterios para permitir una frecuencia reducida de control de la sangre. En 2015, los registros de pacientes de los fabricantes individuales se consolidaron a pedido de la FDA en un único registro de pacientes compartido llamado registro REMS de clozapina. A pesar de la seguridad demostrada de los nuevos requisitos de seguimiento de la FDA, que tienen niveles más bajos de neutrófilos y no incluyen recuentos totales de glóbulos blancos, el seguimiento internacional no se ha estandarizado.

Química

La clozapina es una dibenzodiazepina estructuralmente muy similar a la loxapina (originalmente considerada un antipsicótico típico). Es ligeramente soluble en agua, soluble en acetona y altamente soluble en cloroformo. Su solubilidad en agua es de 0,1889 mg/L (25 °C). Su fabricante, Novartis, afirma una solubilidad de <0,01 % en agua (<100 mg/L).

Usos clínicos

Esquizofrenia

La clozapina generalmente se usa para personas diagnosticadas con esquizofrenia que han tenido una respuesta inadecuada a otros antipsicóticos o que no han podido tolerar otros medicamentos debido a los efectos secundarios extrapiramidales. También se utiliza para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson. Se considera el tratamiento de referencia cuando otros medicamentos han sido insuficientemente efectivos y su uso es recomendado por múltiples guías de tratamiento internacionales, respaldadas por revisiones sistemáticas y metanálisis. Si bien todas las pautas actuales reservan la clozapina para las personas cuando la evidencia de otros dos antipsicóticos indica que la clozapina podría usarse como un fármaco de segunda línea. Se ha demostrado que el tratamiento con clozapina produce mejores resultados en múltiples dominios, incluidos; un riesgo reducido de hospitalización, un riesgo reducido de interrupción del fármaco, una reducción de los síntomas generales y ha mejorado la eficacia en el tratamiento de los síntomas psicóticos positivos de la esquizofrenia. A pesar de una variedad de efectos secundarios, los pacientes informan buenos niveles de satisfacción y la adherencia a largo plazo es favorable en comparación con otros antipsicóticos. Los estudios de seguimiento a muy largo plazo revelan múltiples beneficios en términos de reducción de la mortalidad, con un efecto particularmente fuerte en la reducción de la muerte por suicidio. La clozapina es el único antipsicótico que se sabe que tiene un efecto que reduce el riesgo de suicidio o intento de suicidio. La clozapina tiene un importante efecto antiagresivo. La clozapina se usa ampliamente en entornos de salud mental seguros y forenses donde se han encontrado mejoras en la agresión, acortar el ingreso y reducir las prácticas restrictivas, como la reclusión. En hospitales seguros y otros entornos, la clozapina también se ha utilizado en el tratamiento del trastorno límite de la personalidad y antisocial cuando se ha asociado con violencia o autoagresión. Aunque el tratamiento oral es casi universal, en ocasiones se ha impuesto la clozapina mediante inyección nasogástrica o de acción corta, aunque en casi el 50% de los aproximadamente 100 casos informados, los pacientes aceptaron tomar medicación oral antes del uso de una intervención coercitiva. La clozapina también se ha utilizado fuera de etiqueta para tratar la catatonia con éxito en más del 80 % de los casos.

Trastorno bipolar

Sobre la base de revisiones sistemáticas, la clozapina se recomienda en algunas pautas de tratamiento como tratamiento de tercera o cuarta línea para el trastorno bipolar. El trastorno bipolar es una indicación no autorizada para la clozapina.

Trastornos graves de la personalidad

La clozapina también se usa en el trastorno de personalidad emocionalmente inestable y actualmente se está realizando un ensayo controlado aleatorio. El uso de clozapina para tratar el trastorno de la personalidad es poco común y no está autorizado.

Iniciación

Si bien la clozapina generalmente se inicia en un entorno hospitalario, también está disponible la iniciación comunitaria. Antes de que se pueda iniciar la clozapina, se realizan múltiples evaluaciones e investigaciones de referencia. En el Reino Unido e Irlanda debe haber una evaluación de que el paciente cumple los criterios para la prescripción; esquizofrenia resistente al tratamiento, intolerancia por síntomas extrapiramidales de otros antipsicóticos o psicosis en la enfermedad de Parkinson. Establecer un historial de resistencia al tratamiento puede incluir una revisión cuidadosa del historial de medicamentos, incluidas las duraciones, las dosis y el cumplimiento de la terapia antipsicótica anterior y que estos no tuvieron un efecto clínico adecuado. También se puede realizar una revisión de diagnóstico. Eso podría incluir la revisión de las concentraciones plasmáticas de antipsicóticos, si están disponibles. El prescriptor, el paciente, la farmacia y el laboratorio que realiza los hemogramas están todos registrados con un proveedor específico de clozapina a quien se le debe informar que no hay antecedentes de neutropenia por ninguna causa. Los proveedores de clozapina colaboran compartiendo información sobre pacientes que han tenido neutropenia o agranulocitosis relacionada con la clozapina para que la clozapina no se pueda volver a usar bajo licencia. La clozapina solo se puede dispensar después de que la agencia de monitoreo de riesgos haya recibido un resultado de sangre satisfactorio, momento en el cual se puede entregar una receta individual solo a un paciente individual.

Las pruebas de referencia generalmente también incluyen; También se puede realizar un examen físico que incluya el peso inicial, la circunferencia de la cintura y el IMC, evaluaciones de la función renal y hepática, un ECG y otras muestras de sangre iniciales para facilitar el control de una posible miocarditis, que pueden incluir proteína C reactiva (PCR) y troponina. En Australia y Nueva Zelanda también se realizan comúnmente ecocardiogramas previos a la clozapina. Hay varios protocolos de servicio disponibles y hay variaciones en la extensión de los estudios de preclozapina. Algunos también pueden incluir lípidos en ayunas, HbA1c y prolactina. En el Hospital Maudsley en el Reino Unido, el servicio Treat también realiza de forma rutinaria una amplia variedad de otras investigaciones, incluidas múltiples investigaciones para otras causas de psicosis y comorbilidades, entre ellas; Resonancia magnética del cerebro, pruebas de función tiroidea, B12, folato y niveles de calcio sérico, detección de infecciones por virus transmitidos por la sangre, incluidos hepatitis B y C, VIH y sífilis, así como detección de psicosis autoinmune por anti-NMDA, anti-VGKC y antinuclear. Detección de anticuerpos. También se realizan investigaciones utilizadas para controlar la posibilidad de efectos secundarios relacionados con la clozapina, como miocarditis, que incluyen troponina basal, CRP y BNP y para el síndrome neuroléptico maligno CK.

La dosis de clozapina es inicialmente baja y aumenta gradualmente durante varias semanas. Las dosis iniciales pueden oscilar entre 6,5 y 12,5 mg/d, aumentando gradualmente hasta dosis en el rango de 250 a 350 mg por día, momento en el que se realizará una evaluación de la respuesta. En el Reino Unido, la dosis promedio de clozapina es de 450 mg/d. Pero la respuesta es muy variable y algunos pacientes responden a dosis mucho más bajas y viceversa.

Monitoreo

Durante la fase inicial de titulación de la dosis, normalmente se monitorean los siguientes aspectos; generalmente diariamente al principio; pulso, presión arterial y, dado que la hipotensión ortostática puede ser problemática, debe controlarse tanto sentado como de pie. Si hay una caída significativa, entonces la tasa de aumento de la dosis puede reducirse, temperatura.

Las pruebas semanales incluyen; Los hemogramas completos obligatorios se realizan semanalmente durante las primeras 18 semanas. En algunos servicios también habrá seguimiento de marcadores que puedan indicar miocarditis; troponina, CRP y BNP aunque las pruebas exactas y la frecuencia varían entre los servicios. El peso generalmente se mide semanalmente.

A partir de allí, otras investigaciones y controles siempre incluirán hemogramas completos (quincenalmente durante 1 año y luego mensualmente). También se pueden controlar el peso, la circunferencia de la cintura, los lípidos y la glucosa o la HbA1c.

Respuesta a la clozapina y optimización del tratamiento

Al igual que con otros antipsicóticos, y en contraste con la sabiduría recibida, las respuestas a la clozapina generalmente se observan poco después del inicio y, a menudo, dentro de la primera semana. Dicho esto, las respuestas, especialmente aquellas que son parciales, pueden retrasarse. No está claro qué es un ensayo adecuado de clozapina, pero se recomienda que sea durante al menos 8 semanas con un nivel mínimo en plasma superior a 350-400 micro g/L. Existe una variación considerable entre individuos. Un número significativo de pacientes responde a concentraciones plasmáticas más bajas y también mucho más altas y algunos pacientes, especialmente los hombres fumadores jóvenes, nunca pueden alcanzar estos niveles plasmáticos, incluso a dosis de 900 mg/día. Entonces, las opciones incluyen aumentar la dosis por encima del máximo autorizado o agregar un fármaco que inhiba el metabolismo de la clozapina. Evitar la polifarmacia innecesaria es un principio general en el tratamiento farmacológico.

Optimización del muestreo de sangre

El corte de neutrófilos para la clozapina ha demostrado una capacidad excepcional para mitigar el riesgo de neutropenia y agranulocitosis. Hay un margen significativo de seguridad. Algunos pacientes pueden tener recuentos marginales de neutrófilos antes y después del inicio y corren el riesgo de interrumpir prematuramente la clozapina. El conocimiento de la biología de los neutrófilos permite la optimización de las muestras de sangre. Los neutrófilos muestran una variación diurna en respuesta al ciclo natural de producción de G-CSF, se incrementan por las tardes, también se movilizan a la circulación después del ejercicio y del tabaquismo. Se ha demostrado que simplemente cambiar el muestreo de sangre evita interrupciones innecesarias, especialmente en poblaciones negras. Sin embargo, esto es una interrupción de la práctica hospitalaria habitual. Otros pasos prácticos son asegurar que los resultados de sangre estén disponibles en horas y cuando el personal superior esté disponible.

Infrautilización de clozapina

Se reconoce ampliamente que la clozapina está infrautilizada con una amplia variación en la prescripción, especialmente en pacientes con ascendencia africana.

Se ha encontrado que las prácticas de prescripción de los psiquiatras son la variable más significativa con respecto a la variación en su uso. Las encuestas de las actitudes de los psiquiatras hacia la clozapina han encontrado que muchos tenían poca experiencia en su uso, sobreestimaron la incidencia y temían los efectos secundarios, y no apreciaron que muchos pacientes prefieren tomar clozapina que otros antipsicóticos, son reacios a recetar clozapina, tenían poca experiencia en su uso y creía que los pacientes tratados con clozapina estaban menos satisfechos que los tratados con otros antipsicóticos. En contraste con las expectativas de muchos psiquiatras, la mayoría de los pacientes creen que los análisis de sangre y otras dificultades valen la pena por los múltiples beneficios que perciben. Mientras que los psiquiatras temen los efectos adversos graves, como la agranulocitosis, los pacientes están más preocupados por la hipersalivación. La clozapina ya no se comercializa activamente y esta también puede ser una de las explicaciones de su infrautilización.

A pesar de la sólida evidencia y el respaldo universal de las pautas de tratamiento nacionales e internacionales y las experiencias de los propios pacientes, la mayoría de las personas elegibles para la clozapina no son tratadas con ella. Un gran estudio en Inglaterra encontró que aproximadamente el 30% de los elegibles para clozapina estaban siendo tratados con ella. Los pacientes que sí inician clozapina suelen enfrentarse a un retraso prolongado, múltiples episodios de psicosis y tratamientos como antipsicóticos a altas dosis o polifarmacia. En lugar de dos antipsicóticos anteriores, muchos habrán estado expuestos a diez o más fármacos que no fueron efectivos. En un estudio de 120 pacientes realizado en cuatro hospitales del sureste de Londres, se encontró una media de 9,2 episodios de prescripción de antipsicóticos antes de iniciar la clozapina y el retraso medio en el uso de clozapina fue de 5 años. Los tratamientos que no tienen una base de evidencia o que se consideran activamente dañinos se usan en su lugar, tratamientos múltiples o de dosis alta.

Disparidad racial en el uso de clozapina

Un hallazgo general en la provisión de atención médica es que los grupos minoritarios reciben un trato inferior; este es un hallazgo particular en los EE.UU. En los EE. UU., un hallazgo general es que, en comparación con sus pares blancos, es menos probable que a los afroamericanos se les receten antipsicóticos de segunda generación, que son más caros que las alternativas y esto fue incluso evidente y especialmente para la clozapina cuando se hizo la comparación en los Veteranos. asuntos del sistema médico y cuando se tomaron en cuenta las diferencias con respecto a los factores socioeconómicos. Además de ser menos propensos a comenzar con la clozapina, los pacientes de raza negra tienen más probabilidades de suspender la clozapina, posiblemente debido a una neutropenia étnica benigna.

Neutropenia étnica benigna

Se observan reducciones benignas en los neutrófilos en personas de todos los orígenes étnicos. La neutropenia étnica (BEN), la neutropenia sin disfunción inmunitaria o una mayor propensión a la infección no se debe a una producción anormal de neutrófilos; aunque se desconoce la etiología exacta de la reducción de las células circulantes. BEN está asociado con varios grupos étnicos, pero en particular con aquellos con ascendencia africana negra y africana occidental. Una dificultad con el uso de clozapina es que los recuentos de neutrófilos se han estandarizado en poblaciones blancas. Para un número significativo de pacientes de raza negra, los umbrales estándar de recuento de neutrófilos no permitieron el uso de clozapina ya que los umbrales no tenían en cuenta la BEN. Desde 2002, los servicios de monitorización de clozapina en el Reino Unido han utilizado rangos de referencia 0,5 × 10⁹/l más bajos para pacientes con BEN hematológicamente confirmado y se encuentran disponibles ajustes similares en los criterios actuales de EE. UU., aunque con mínimos permisibles más bajos. Pero incluso entonces, un número significativo de pacientes negros no serán elegibles a pesar de que los bajos recuentos de neutrófilos en su caso no reflejan la enfermedad. El polimorfismo Duffy-Null, que protege contra algunos tipos de malaria, es predictivo de BEN.

Efectos adversos

La clozapina puede causar efectos adversos graves y potencialmente mortales. La clozapina lleva cinco advertencias de recuadro negro, que incluyen (1) neutropenia severa (niveles bajos de neutrófilos), (2) hipotensión ortostática (presión arterial baja al cambiar de posición), que incluye frecuencia cardíaca lenta y desmayos, (3) convulsiones, (4) miocarditis (inflamación del corazón), y (5) riesgo de muerte cuando se usa en personas mayores con psicosis relacionada con la demencia. La reducción del umbral convulsivo puede estar relacionada con la dosis. Aumentar la dosis lentamente puede disminuir el riesgo de convulsiones e hipotensión ortostática.

Los efectos comunes incluyen estreñimiento, enuresis nocturna, babeo nocturno, rigidez muscular, sedación, temblores, hipotensión ortostática, nivel alto de azúcar en la sangre y aumento de peso. El riesgo de desarrollar síntomas extrapiramidales, como la discinesia tardía, es inferior al de los antipsicóticos típicos; esto puede deberse a los efectos anticolinérgicos de la clozapina. Los síntomas extrapiramidales pueden disminuir un poco después de que una persona cambia de otro antipsicótico a clozapina. Se han informado problemas sexuales, como eyaculación retrógrada, mientras tomaba clozapina. Los efectos adversos raros incluyen edema periorbitario. A pesar del riesgo de numerosos efectos secundarios, muchos efectos secundarios pueden controlarse mientras se continúa tomando clozapina.

Neutropenia y agranulocitosis

La neutropenia inducida por clozapina (NIC) ocurre en aproximadamente el 3,8 % de los casos y la agranulocitosis inducida por clozapina (CIA) en el 0,4 %. Estos son efectos secundarios potencialmente graves y la agranulocitosis puede provocar la muerte. Para mitigar este riesgo, la clozapina solo se usa con el control obligatorio del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) (los neutrófilos son los granulocitos más abundantes); por ejemplo, en Estados Unidos, la Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS). Los calendarios exactos y los umbrales de hemograma varían internacionalmente y los umbrales en los que se puede usar clozapina en los EE. UU. han sido más bajos que los que se usan actualmente en el Reino Unido y Australasia durante algún tiempo. La eficacia de las estrategias de gestión de riesgos utilizadas es tal que las muertes por estos efectos secundarios son muy raras y ocurren en aproximadamente 1 de cada 7700 pacientes tratados. Casi todas las reacciones sanguíneas adversas ocurren dentro del primer año de tratamiento y la mayoría dentro de las primeras 18 semanas. Después de un año de tratamiento, estos riesgos se reducen notablemente a los observados con otros fármacos antipsicóticos 0,01% o alrededor de 1 en 10.000 y el riesgo de muerte es aún mucho menor. Cuando se observan reducciones en los niveles de neutrófilos en el control de sangre regular, entonces, dependiendo del valor, se puede aumentar el control o, si el recuento de neutrófilos es lo suficientemente bajo, la clozapina se suspende inmediatamente y ya no se puede usar dentro de la licencia médica. Suspender la clozapina casi siempre da como resultado la resolución de la reducción de neutrófilos. Sin embargo, la agranulocitosis severa puede provocar una infección espontánea y la muerte, es una disminución severa en la cantidad de un tipo específico de glóbulos blancos llamados granulocitos. La clozapina lleva una advertencia de recuadro negro para la agranulocitosis inducida por fármacos. Las pruebas rápidas en el lugar de atención pueden simplificar el control de la agranulocitosis.

Reexposición a clozapina

Un "reto"de clozapina" es cuando alguien que experimentó agranulocitosis mientras tomaba clozapina comienza a tomar el medicamento nuevamente. En países en los que los umbrales de neutrófilos son más altos que los que se usan en los EE. UU., un enfoque simple es, si el ANC más bajo hubiera estado por encima del corte de los EE. UU., reintroducir la clozapina pero con el régimen de monitoreo de los EE. UU. Esto se ha demostrado en una gran cohorte de pacientes en un hospital de Londres en el que se encontró que de 115 pacientes a los que se les había interrumpido la clozapina de acuerdo con los criterios de los EE. UU., solo 7 habrían suspendido la clozapina si se hubieran utilizado los límites de los EE. De estos 62 fueron reexpuestos, 59 continuaron usando clozapina sin dificultad y solo 1 tuvo una caída en los neutrófilos por debajo del corte de EE. UU. Otros enfoques han incluido el uso de otros medicamentos para respaldar los recuentos de neutrófilos, incluido el litio o el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Sin embargo, si aún ocurre agranulocitosis durante una nueva exposición, las opciones alternativas son limitadas.

Toxicidad cardiaca

En raras ocasiones, la clozapina puede causar miocarditis y cardiomiopatía. Un gran metanálisis de la exposición a la clozapina en más de 250 000 personas reveló que esto ocurrió en aproximadamente 7 de cada 1000 pacientes tratados y resultó en la muerte de 3 y 4 de cada 10 000 pacientes expuestos respectivamente y aunque la miocarditis ocurrió casi exclusivamente dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento, La cardiomiopatía puede ocurrir mucho más tarde. Las primeras manifestaciones de la enfermedad son la fiebre, que puede ir acompañada de síntomas asociados con infección del tracto respiratorio superior, gastrointestinal o del tracto urinario. Por lo general, la proteína C reactiva (PCR) aumenta con el inicio de la fiebre y los aumentos de la enzima cardíaca, la troponina, ocurren hasta 5 días después. Las pautas de monitoreo aconsejan controlar la CRP y la troponina al inicio y semanalmente durante las primeras 4 semanas después del inicio de la clozapina y observar al paciente en busca de signos y síntomas de enfermedad. Los signos de insuficiencia cardíaca son menos comunes y pueden desarrollarse con el aumento de la troponina. Un estudio reciente de casos y controles encontró que el riesgo de miocarditis inducida por clozapina aumenta con el aumento de la tasa de titulación de la dosis de clozapina, el aumento de la edad y el valproato de sodio concomitante. Un gran estudio de registros de salud electrónicos ha revelado que casi el 90% de los casos de sospecha de miocarditis relacionada con la clozapina son falsos positivos. Se ha realizado una nueva provocación después de la miocarditis inducida por clozapina y se ha publicado un protocolo para este enfoque especializado. Una revisión sistemática de la reexposición después de la miocarditis ha mostrado éxito en más del 60 % de los casos notificados.

Hipomotilidad gastrointestinal

Otro espectro de efectos poco reconocido y potencialmente mortal es la hipomotilidad gastrointestinal, que puede manifestarse como estreñimiento grave, impactación fecal, íleo paralítico, obstrucción intestinal, megacolon agudo, isquemia o necrosis. Se ha demostrado que la hipomotilidad del colon ocurre en hasta el 80 % de las personas a las que se les receta clozapina cuando la función gastrointestinal se mide objetivamente usando marcadores radiopacos. La hipomotilidad gastrointestinal inducida por clozapina actualmente tiene una tasa de mortalidad más alta que el efecto secundario mejor conocido de la agranulocitosis. Una revisión Cochrane encontró poca evidencia para ayudar a guiar las decisiones sobre el mejor tratamiento para la hipomotilidad gastrointestinal causada por la clozapina y otros medicamentos antipsicóticos. Se ha demostrado que el control de la función intestinal y el uso preventivo de laxantes para todas las personas tratadas con clozapina mejora los tiempos de tránsito colónico y reduce las secuelas graves.

Hipersalivación

La hipersalivación, o producción excesiva de saliva, es uno de los efectos adversos más comunes de la clozapina (30-80%). La producción de saliva es especialmente molesta por la noche y a primera hora de la mañana, ya que la inmovilidad del sueño impide el aclaramiento normal de saliva al tragar que se produce a lo largo del día. Mientras que la clozapina es un antagonista muscarínico en los receptores M1, M2, M3 y M5, la clozapina es un agonista completo en el subconjunto M4. Debido a que M4 se expresa mucho en la glándula salival, se cree que su actividad agonista de M4 es responsable de la hipersalivación. Es probable que la hipersalivación inducida por clozapina sea un fenómeno relacionado con la dosis y tiende a empeorar cuando se comienza a tomar el medicamento por primera vez. Además de disminuir la dosis o ralentizar la titulación de la dosis inicial, otras intervenciones que han mostrado algún beneficio incluyen medicamentos anticolinérgicos de absorción sistémica como hioscina, difenhidramina y medicamentos anticolinérgicos tópicos como el bromuro de ipratropio. La hipersalivación leve se puede controlar durmiendo con una toalla sobre la almohada por la noche.

Sistema nervioso central

Los efectos secundarios del SNC incluyen somnolencia, vértigo, dolor de cabeza, temblor, síncope, trastornos del sueño, pesadillas, inquietud, acinesia, agitación, convulsiones, rigidez, acatisia, confusión, fatiga, insomnio, hipercinesia, debilidad, letargo, ataxia, dificultad para hablar, depresión, espasmos mioclónicos y ansiedad. Rara vez se observan delirios, alucinaciones, delirio, amnesia, aumento o disminución de la libido, paranoia e irritabilidad, EEG anormal, empeoramiento de la psicosis, parestesia, estado epiléptico y síntomas obsesivo compulsivos. Al igual que otros antipsicóticos, rara vez se sabe que la clozapina cause síndrome neuroléptico maligno.

Incontinencia urinaria

La clozapina está relacionada con la incontinencia urinaria, aunque su aparición puede pasar desapercibida.

Efectos de retiro

La abstinencia abrupta puede provocar efectos de rebote colinérgicos, como indigestión, diarrea, náuseas/vómitos, exceso de saliva, sudoración profusa, insomnio y agitación. La abstinencia abrupta también puede causar trastornos severos del movimiento, catatonía y psicosis. Los médicos han recomendado que los pacientes, las familias y los cuidadores sean conscientes de los síntomas y riesgos de la suspensión abrupta de la clozapina. Al suspender la clozapina, se recomienda una reducción gradual de la dosis para reducir la intensidad de los efectos de abstinencia.

Aumento de peso y diabetes

Además de la hiperglucemia, los pacientes tratados con clozapina experimentan con frecuencia un aumento de peso significativo. Se ha demostrado que el deterioro del metabolismo de la glucosa y la obesidad son componentes del síndrome metabólico y pueden aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los datos sugieren que es más probable que la clozapina cause efectos metabólicos adversos que algunos de los otros antipsicóticos atípicos. Para las personas que aumentan de peso debido a la clozapina, tomar metformina puede mejorar tres de los cinco componentes del síndrome metabólico: la circunferencia de la cintura, la glucosa en ayunas y los triglicéridos en ayunas.

Neumonía

Las bases de datos internacionales de efectos adversos de medicamentos indican que el uso de clozapina está asociado con un aumento significativo de la incidencia y muerte por neumonía y este puede ser uno de los eventos adversos más significativos. Se desconocen los mecanismos para esto, aunque se ha especulado que puede estar relacionado con la hipersalivación, los efectos inmunológicos de los efectos de la clozapina en la resolución de la inflamación.

Sobredosis

Los síntomas de sobredosis pueden ser variables, pero a menudo incluyen; sedación, confusión, taquicardia, convulsiones y ataxia. Se han informado muertes debido a sobredosis de clozapina, aunque se han sobrevivido sobredosis de más de 5000 mg.

Interacciones medicamentosas

La fluvoxamina inhibe el metabolismo de la clozapina, lo que provoca un aumento significativo de los niveles sanguíneos de clozapina.

Cuando la carbamazepina se usa al mismo tiempo que la clozapina, se ha demostrado que disminuye significativamente los niveles plasmáticos de clozapina, por lo que disminuye los efectos beneficiosos de la clozapina. Los pacientes deben ser monitoreados por "disminución de los efectos terapéuticos de la clozapina si la carbamazepina" se inicia o aumenta. Si se suspende la carbamazepina o se reduce la dosis de carbamazepina, se deben controlar los efectos terapéuticos de la clozapina. El estudio recomienda que la carbamazepina no se use junto con la clozapina debido al mayor riesgo de agranulocitosis.

La ciprofloxacina es un inhibidor de CYP1A2 y la clozapina es un sustrato importante de CYP1A2. Un estudio aleatorizado informó una elevación en la concentración de clozapina en sujetos que tomaban ciprofloxacina al mismo tiempo. Por lo tanto, la información de prescripción de la clozapina recomienda "reducir la dosis de clozapina en un tercio de la dosis original" cuando se agrega ciprofloxacina y otros inhibidores de CYP1A2 a la terapia, pero una vez que se retira la ciprofloxacina de la terapia, se recomienda volver a la dosis original de clozapina.

Farmacología

Farmacodinámica

La clozapina se clasifica como un fármaco antipsicótico atípico porque se une a los receptores de serotonina y dopamina.

La clozapina es un antagonista de la subunidad 5-HT_2A del receptor de serotonina, lo que supuestamente mejora la depresión, la ansiedad y los síntomas cognitivos negativos asociados con la esquizofrenia.

También se ha demostrado una interacción directa de la clozapina con el receptor GABAB. Los ratones deficientes en el receptor GABA_B exhiben un aumento de los niveles de dopamina extracelular y un comportamiento locomotor alterado equivalente al de los modelos animales con esquizofrenia. Los agonistas del receptor GABA_B y los moduladores alostéricos positivos reducen los cambios locomotores en estos modelos.

La clozapina induce la liberación de glutamato y D-serina, un agonista en el sitio de glicina del receptor NMDA, de los astrocitos y reduce la expresión de los transportadores de glutamato astrocíticos. Estos son efectos directos que también están presentes en cultivos de células de astrocitos que no contienen neuronas. La clozapina previene la alteración de la expresión del receptor NMDA causada por los antagonistas del receptor NMDA.

Farmacocinética

N-desmetilclozapina (norclozapina), el principal metabolito activo de la clozapina.

La absorción de clozapina es casi completa después de la administración oral, pero la biodisponibilidad oral es solo del 60 al 70 % debido al metabolismo de primer paso. El tiempo para alcanzar la concentración máxima después de la administración oral es de aproximadamente 2,5 horas y los alimentos no parecen afectar la biodisponibilidad de la clozapina. Sin embargo, se demostró que la administración conjunta de alimentos disminuye la tasa de absorción. La vida media de eliminación de la clozapina es de aproximadamente 14 horas en condiciones de estado estacionario (que varía con la dosis diaria).

La clozapina se metaboliza ampliamente en el hígado, a través del sistema del citocromo P450, a metabolitos polares adecuados para la eliminación en la orina y las heces. El principal metabolito, norclozapina (desmetil-clozapina), es farmacológicamente activo. La isoenzima 1A2 del citocromo P450 es la principal responsable del metabolismo de la clozapina, pero 2C, 2D6, 2E1 y 3A3/4 parecen desempeñar también funciones. Los agentes que inducen (p. ej., el humo del cigarrillo) o inhiben (p. ej., teofilina, ciprofloxacina, fluvoxamina) CYP1A2 pueden aumentar o disminuir, respectivamente, el metabolismo de la clozapina. Por ejemplo, la inducción del metabolismo causada por fumar significa que los fumadores requieren hasta el doble de la dosis de clozapina en comparación con los no fumadores para alcanzar una concentración plasmática equivalente.

También se pueden controlar los niveles plasmáticos de clozapina y norclozapina (desmetil-clozapina), aunque muestran un grado significativo de variación y son más altos en las mujeres y aumentan con la edad. Se ha demostrado que el control de los niveles plasmáticos de clozapina y norclozapina es útil en la evaluación del cumplimiento, el estado metabólico, la prevención de la toxicidad y la optimización de la dosis.

Economía

A pesar del costo de los sistemas de control y gestión de riesgos necesarios, el uso de clozapina es muy rentable; con una serie de estudios que sugieren ahorros de decenas de miles de dólares por paciente por año en comparación con otros antipsicóticos, así como ventajas en cuanto a mejoras en la calidad de vida. La clozapina está disponible como medicamento genérico.