Cloruro de tubocurarina
Tubocurarine (también conocido como d-tubocurarina o DTC) es un alcaloides benzylisoquinolina tóxico conocido históricamente por su uso como un veneno de flecha. A mediados de la década de 1900, se utilizó junto con una anestesia para proporcionar relajación muscular esquelética durante la cirugía o ventilación mecánica. Las alternativas más seguras, como el cisatracurio y el rocuronio, lo han reemplazado en gran medida como un adjunto para la anestesia clínica y ahora raramente se utiliza.
Historia
La tubocurarina es un alcaloide monocuaternario natural obtenido de la corteza de la planta menispermacea sudamericana Chondrodendron tomentosum, una enredadera conocida en el mundo europeo desde la conquista española de América del Sur. Los nativos sudamericanos habían utilizado el curare como fuente de veneno para flechas para cazar animales, y podían comerse los restos de los animales. La carne contaminada posteriormente sin ningún efecto adverso porque la tubocurarina no puede atravesar fácilmente las membranas mucosas. Por tanto, la tubocurarina es eficaz sólo si se administra por vía parenteral, como lo demostró Bernard, quien también demostró que el sitio de su acción era la unión neuromuscular. Virchow y Munter confirmaron que la acción paralizante se limitaba a los músculos voluntarios.
Etimología
La palabra curare proviene del nombre nativo sudamericano para el veneno de flecha, ourare. Presumiblemente, la sílaba inicial se pronunció con una oclusiva glotal pesada. La tubocurarina se llama así porque algunos de los extractos de plantas denominados curare se almacenaron y posteriormente se enviaron a Europa en tubos de bambú. Asimismo, el curare almacenado en contenedores de calabaza se llamaba curare de calabaza, aunque generalmente no era un extracto de Chondrodendron, sino de la especie Strychnos S. toxifera, que contiene un alcaloide diferente, la toxiferina. El curare de marihuana era generalmente una mezcla de extractos de varios géneros de las familias Menispermaceae y Strychnaceae. La clasificación tripartita en "tubo", "calabaza" y "olla" Los curares pronto se volvieron insostenibles, debido a inconsistencias en el uso de los diferentes tipos de recipientes y a las complejidades de las propias recetas de veneno para dardos.
Uso en anestesia
A Griffith y Johnson se les atribuye el mérito de ser pioneros en la introducción clínica formal de la tubocurarina como complemento de la práctica anestésica el 23 de enero de 1942, en el Hospital Homeopático de Montreal. En este sentido, la tubocurarina es el agente neuromuscular no despolarizante adyuvante prototípico. Sin embargo, otros, antes de Griffith y Johnson, habían intentado el uso de tubocurarina en varias situaciones: algunos en condiciones de estudio controladas, mientras que otros no estaban del todo controlados y permanecían inéditos. En cualquier caso, en total unos 30.000 pacientes habían recibido tubocurarina en 1941, aunque fue la publicación de Griffith y Johnson de 1942 la que impulsó el uso estándar de agentes bloqueadores neuromusculares en la práctica anestésica clínica, una revolución que rápidamente se metamorfoseó en la práctica estándar de equilibrio "equilibrado" Anestesia: la tríada de hipnosis con barbitúricos, anestesia ligera por inhalación y relajación muscular. La técnica descrita por Gray y Halton fue ampliamente conocida como la "técnica de Liverpool" y se convirtió en la técnica anestésica estándar en Inglaterra en las décadas de 1950 y 1960 para pacientes de todas las edades y estados físicos. La práctica anestésica clínica actual todavía emplea el principio central de la anestesia equilibrada, aunque con algunas diferencias para adaptarse a los avances tecnológicos posteriores y a la introducción de nuevos y mejores anestésicos gaseosos, agentes hipnóticos y bloqueadores neuromusculares, así como la intubación traqueal, así como técnicas de monitorización que no existían en el pasado. día de Gray y Halton: pulsioximetría, capnografía, estimulación de nervios periféricos, monitorización no invasiva de la presión arterial, etc.
Propiedades químicas
Estructuralmente, la tubocurarina es un derivado de bencilisoquinolina. Su estructura, cuando se dilucidó por primera vez en 1948 y durante muchos años, se pensó incorrectamente que era bicuaternaria: en otras palabras, se pensaba que era un N,N- alcaloide dimetilado. En 1970, finalmente se estableció la estructura correcta, mostrando que uno de los dos nitrógenos era terciario, en realidad un alcaloide mono-N-metilado.
Biosíntesis
La biosíntesis de tubocurarina implica un acoplamiento radical de los dos enantiómeros de la N-metilcoclaurina. (R) y (S)-N-metilcoclaurina provienen de una reacción similar a la de Mannich entre la dopamina y el 4-hidroxifenilacetaldehído, facilitada por la norcoclaurina sintasa. (NCS). Tanto la dopamina como el 4-hidroxifenilacetaldehído se originan a partir de la L-tirosina. La metilación de los sustituyentes amina e hidroxilo se ve facilitada por la S-adenosil metionina (SAM). Un grupo metilo está presente en cada átomo de nitrógeno antes del acoplamiento de radicales. El grupo metilo adicional se transfiere para formar tubocurarina, con su único grupo N,N-dimetilamino cuaternario.
Efectos biológicos
Sin intervención, la acetilcolina (ACh) en el sistema nervioso periférico activa los músculos esqueléticos. La acetilcolina se produce en el cuerpo de la neurona mediante la colina acetiltransferasa y se transporta por el axón hasta la brecha sináptica. El cloruro de tubocurarina actúa como antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChr), lo que significa que bloquea el sitio receptor de la ACh. Esto puede deberse al motivo estructural amino cuaternario que se encuentra en ambas moléculas.
Farmacología clínica
Unna et al. informó los efectos de la tubocurarina en humanos:
Cuarenta y cinco segundos después del comienzo de la inyección, se percibía la pesadez de los párpados y la diplopia transitoria. Al finalizar la inyección, la diplopia se fijó, pero sólo se pudo notar cuando el operador levantó los párpados del sujeto. A medida que la curación procedía, parecía al sujeto como si los músculos faciales, los de la lengua, la faringe y la mandíbula inferior, los músculos del cuello y la espalda, y los músculos de las extremidades se relajaran en ese orden. Acompañando la parálisis de la faringe y los músculos de la mandíbula, se observó la incapacidad del sujeto para tragar... Poco después de que se completó la inyección, los sujetos experimentaron una sensación de mayor dificultad para respirar, como si fuera necesario un esfuerzo adicional para mantener un intercambio respiratorio adecuado. Esta sensación estaba presente a pesar de que no había evidencia objetiva de oxigenación deteriorada o de retención de dióxido de carbono. Alcanzó su máximo unos cinco minutos después de la inyección, coincidiendo con la depresión máxima de la capacidad vital. En la mayoría de los experimentos la tasa respiratoria se incrementó en aproximadamente 50–100 por ciento los primeros minutos después de la inyección de cualquiera de los fármacos, mientras que el volumen de marea disminuyó.
La tubocurarina tiene un tiempo de acción de alrededor de 5 minutos, que es relativamente lento entre los fármacos bloqueadores neuromusculares, y tiene una duración de acción de 60 a 120 minutos. También provoca la liberación de histamina, ahora un sello reconocido de la clase de agentes bloqueantes neuromusculares tetrahidroisioquinolinio. La liberación de histamina se asocia con broncoespasmos, hipotensión y secreciones salivales, lo que la hace peligrosa para los asmáticos, los niños y las mujeres embarazadas o lactantes. Sin embargo, la principal desventaja del uso de tubocurarina es su importante efecto bloqueador de ganglios, que se manifiesta como hipotensión en muchos pacientes; esto constituye una contraindicación relativa para su uso en pacientes con isquemia miocárdica.
Debido a las deficiencias del tubocurare, se realizaron muchos esfuerzos de investigación poco después de su introducción clínica para encontrar un reemplazo adecuado. Los esfuerzos desataron una multitud de compuestos surgidos de las relaciones estructura-actividad desarrolladas a partir de la molécula tubocurare. Algunos compuestos clave que han tenido uso clínico se identifican en el cuadro de plantilla de relajantes musculares a continuación. De los muchos probados como sustitutos, sólo unos pocos gozaron de tanta popularidad como la tubocurarina: pancuronio, vecuronio, rocuronio, atracurio y cisatracurio. La succinilcolina es un fármaco relajante muscular muy utilizado que actúa activando, en lugar de bloquear, el receptor de ACh.
Se ha demostrado que el bloqueador de los canales de potasio tetraetilamonio (TEA) revierte los efectos de la tubocurarina. Se cree que lo hace aumentando la liberación de ACh, lo que contrarresta los efectos antagonistas de la tubocurarina sobre el receptor de ACh.
Utilizar como tratamiento para picaduras de araña
Las arañas del género Latrodectus tienen α-latrotoxina en su veneno. La araña más conocida de este género es la araña viuda negra. La α-latrotoxina provoca la liberación de neurotransmisores en el espacio sináptico, incluida la acetilcolina. Las picaduras no suelen ser mortales, pero causan una cantidad significativa de dolor además de espasmos musculares. El veneno es el más dañino para las terminaciones nerviosas, pero la introducción de cloruro de d-tubocurarina bloquea la nAChr, aliviando el dolor y los espasmos musculares mientras se puede administrar un antídoto.
Toxicología
Un individuo al que se le administre cloruro de tubocurarina no podrá mover ningún músculo voluntario, incluido el diafragma. Por lo tanto, una dosis suficientemente grande provocará la muerte por insuficiencia respiratoria a menos que se inicie ventilación artificial. La LD50 para ratones y conejos es de 0,13 mg/kg y 0,146 mg/kg por vía intravenosa, respectivamente. Libera histamina y provoca hipotensión.