Cloruro de trospio

El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico que se utiliza para tratar la vejiga hiperactiva. Tiene efectos secundarios típicos de esta clase de medicamentos, a saber, sequedad de boca, malestar estomacal y estreñimiento; estos efectos secundarios provocan problemas en las personas que toman el medicamento según las indicaciones. Sin embargo, no causa efectos secundarios en el sistema nervioso central como otros antagonistas muscarínicos.

Químicamente es un catión de amonio cuaternario que hace que permanezca en la periferia en lugar de atravesar la barrera hematoencefálica. Actúa relajando el músculo liso de la vejiga.

Se patentó en 1966 y se aprobó para uso médico en 1974. Se aprobó por primera vez en los EE. UU. en 2004 y se comercializó una versión de liberación prolongada en 2007. Se convirtió en genérico en la UE en 2009 y el primer genérico de liberación prolongada se aprobó en los EE. UU. en 2012.

El cloruro de trospio se utiliza para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia de urgencia y micción frecuente.

No debe utilizarse en personas que retengan orina, que tengan afecciones digestivas graves, miastenia gravis, glaucoma de ángulo estrecho o taquiarritmia.

Debe utilizarse con precaución en personas que tienen problemas con su sistema nervioso autónomo (disautonomía) o que padecen enfermedad por reflujo gastroesofágico, o en quienes no son deseables las frecuencias cardíacas rápidas, como personas con hipertiroidismo, enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardíaca congestiva.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el cloruro de trospio en mujeres embarazadas y existen indicios de daño al feto en estudios realizados con animales. El fármaco se excretó en cierta medida en la leche de las madres lactantes. El fármaco se estudió en niños.

Los efectos secundarios son típicos de los efectos gastrointestinales de los fármacos anticolinérgicos, e incluyen sequedad de boca, indigestión y estreñimiento. Estos efectos secundarios provocan problemas de adherencia, especialmente en personas mayores. El único efecto secundario del sistema nervioso central es el dolor de cabeza, que fue muy poco frecuente. La taquicardia es un efecto secundario poco frecuente.

El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico. El cloruro de trospio bloquea el efecto de la acetilcolina sobre los receptores muscarínicos de los órganos que responden a los compuestos, incluida la vejiga. Su acción parasimpaticolítica relaja el músculo liso de la vejiga. Los ensayos de receptores mostraron que el cloruro de trospio tiene una afinidad insignificante por los receptores nicotínicos en comparación con los receptores muscarínicos en concentraciones obtenidas a partir de dosis terapéuticas.

Después de la administración oral, se absorbe menos del 10% de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis de 20 mg es del 9,6% (rango: 4,0 a 16,1%). Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se producen entre 5 y 6 horas después de la dosis. La Cmax media aumenta más que proporcionalmente a la dosis; se observó un aumento de 3 y 4 veces en la Cmax para los aumentos de dosis de 20 mg a 40 mg y de 20 mg a 60 mg, respectivamente. El AUC muestra linealidad de dosis para dosis únicas de hasta 60 mg. El cloruro de trospio muestra una variabilidad diurna en la exposición con una disminución de la Cmax y el AUC de hasta el 59% y el 33%, respectivamente, para las dosis vespertinas en relación con las matutinas.

La administración con una comida rica en grasas dio como resultado una absorción reducida, con valores de AUC y Cmax entre un 70 y un 80 % inferiores a los obtenidos cuando el cloruro de trospio se administró en ayunas. Por lo tanto, se recomienda que el cloruro de trospio se tome al menos una hora antes de las comidas o con el estómago vacío.

La unión a proteínas varió de 50 a 85% cuando los niveles de concentración de cloruro de trospio (0,5 a 50 ng/mL) se incubaron con suero humano in vitro. La proporción de cloruro de ³H-trospio en plasma y sangre entera fue de 1,6:1. Esta proporción indica que la mayor parte del cloruro de ³H-trospio se distribuye en el plasma. El volumen aparente de distribución para una dosis oral de 20 mg es de 395 (± 140) litros.

La vía metabólica del trospio en humanos no ha sido completamente definida. Del 10% de la dosis absorbida, los metabolitos representan aproximadamente el 40% de la dosis excretada luego de la administración oral. Se ha planteado la hipótesis de que la vía metabólica principal es la hidrólisis del éster con la conjugación posterior del ácido bencílico para formar azoniaspironortropanol con ácido glucurónico. No se espera que el citocromo P450 contribuya significativamente a la eliminación del trospio. Los datos obtenidos de microsomas hepáticos humanos in vitro que investigan el efecto inhibidor del trospio sobre siete sustratos de isoenzimas del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) sugieren una falta de inhibición en concentraciones clínicamente relevantes.

La semivida plasmática del cloruro de trospio tras la administración oral es de aproximadamente 20 horas. Tras la administración oral de una formulación de liberación inmediata de cloruro de ¹⁴C-trospio, la mayor parte de la dosis (85,2%) se recuperó en las heces y una cantidad menor (5,8% de la dosis) se recuperó en la orina; el 60% de la radiactividad excretada en la orina fue trospio inalterado. La depuración renal media del trospio (29 L/hora) es 4 veces superior a la tasa de filtración glomerular media, lo que indica que la secreción tubular activa es una vía principal de eliminación del trospio. Puede haber competencia por la eliminación con otros compuestos que también se eliminan por vía renal.

En 2003, los fármacos anticolinérgicos utilizados para tratar la vejiga hiperactiva eran todos aminas. Los cationes de amonio cuaternario en general son más hidrófilos que otras aminas y no atraviesan bien las membranas, por lo que tienden a absorberse mal en el sistema digestivo y a no atravesar la barrera hematoencefálica. La oxibutinina, la tolterodina, la darifenacina y la solifenacina son aminas terciarias, mientras que el cloruro de trospio y la propantelina son aminas cuaternarias.

La síntesis del trospio fue descrita por los científicos de Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Heinz Bertholdt, Robert Pfleger y Wolfram Schulz en la patente estadounidense n.° 3.480.626 (el equivalente estadounidense de DE119442), y su actividad se publicó por primera vez en la literatura en 1967.

La primera aprobación regulatoria se otorgó en Alemania en agosto de 1999 a Madaus AG para los comprimidos de Regurin 20 mg. Madaus es considerado el autor de las solicitudes regulatorias en todo el mundo. La solicitud alemana fue reconocida en toda Europa según el Procedimiento de Reconocimiento Mutuo.

Madaus cedió la licencia de los derechos estadounidenses del cloruro de trospio a Interneuron en 1999 y la empresa realizó ensayos clínicos en Estados Unidos para obtener la aprobación de la FDA. Interneuron cambió su nombre a Indevus en 2002. Indevus se asoció con Odyssey Pharmaceuticals, una subsidiaria de Pliva, para comercializar el fármaco en abril de 2004 y obtuvo la aprobación de la FDA para el fármaco, que se comercializó como Sanctura, en mayo de 2004. La aprobación le valió a Indevus un pago histórico de 120 millones de dólares de Pliva, que ya le había pagado a Indevus 30 millones de dólares en el momento de la firma; En 2004, se estimó que el mercado de terapias para la vejiga hiperactiva valía 1.100 millones de dólares. En 2005, Pliva abandonó la relación y vendió sus derechos a Esprit Pharma. En septiembre de 2007, Allergan adquirió Esprit y negoció un nuevo acuerdo con Indevus, según el cual Allergan se haría cargo por completo de la fabricación, las aprobaciones regulatorias y la comercialización en Estados Unidos. Un mes antes, Indevus había recibido la aprobación de la FDA para una fórmula de liberación prolongada que permitía una dosificación una vez al día, Sanctura XR. Indevus había desarrollado la propiedad intelectual en torno a la fórmula de liberación prolongada, cuya licencia otorgó a Madaus para la mayor parte del mundo.

En 2012, la FDA aprobó la primera versión genérica de la formulación de liberación prolongada, otorgando la aprobación a la ANDA que Watson Pharmaceuticals había presentado en 2009. Las ventas anuales en los EE. UU. en ese momento eran de 67 millones de dólares. Las patentes europeas habían expirado en 2009.

A partir de 2016, el medicamento está disponible en todo el mundo bajo muchas marcas y formulaciones, incluidas las de liberación prolongada, oral, en supositorios e inyectable.

Los derechos de comercialización del medicamento fueron objeto de un litigio de importación paralela en Europa en el caso de Speciality European Pharma Ltd contra Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd / Madaus GmbH (caso n.º A3/2014/0205), que se resolvió en marzo de 2015. Madaus había concedido en exclusiva la licencia de uso de la marca registrada Regurin a Speciality European Pharma Ltd. En 2009, cuando expiraron las patentes europeas del medicamento, Doncaster Pharmaceuticals Group, un conocido importador paralelo que había estado vendiendo el medicamento en el Reino Unido bajo otra etiqueta, Ceris, que se utilizaba en Francia, empezó a poner pegatinas en sus envases con el nombre Regurin. Speciality y Madaus demandaron y ganaron inicialmente basándose en el argumento de que el 90% de las recetas ya eran genéricas, pero Doncaster apeló y ganó la apelación basándose en el argumento de que no podía cobrar una prima con una etiqueta genérica. El caso tiene amplias implicaciones para el comercio en la UE.

En 2007, Indevus se asoció con Alkermes para desarrollar y probar una forma inhalada de cloruro de trospio como tratamiento para la EPOC; en ese momento, se encontraba en la fase II de ensayos.

• Cloruro de Trospio en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.