Clorpromazina

Clorpromazina (CPZ), comercializado bajo las marcas Thorazine y Largactil entre otras, es un antipsicótico medicamento. Se utiliza principalmente para tratar trastornos psicóticos como la esquizofrenia. Otros usos incluyen el tratamiento del trastorno bipolar, problemas graves de comportamiento en niños, incluidos aquellos con trastorno por déficit de atención con hiperactividad, náuseas y vómitos, ansiedad antes de la cirugía e hipo que no mejora después de otras medidas. Se puede administrar por vía oral (por la boca), por inyección intramuscular (inyección en un músculo) o por vía intravenosa (inyección en una vena).

La clorpromazina pertenece a la clase antipsicótica típica y, químicamente, es una de las fenotiazinas. Su mecanismo de acción no está del todo claro, pero se cree que está relacionado con su capacidad como antagonista de la dopamina. También tiene propiedades antiserotonérgicas y antihistaminérgicas.

Los efectos secundarios comunes incluyen problemas de movimiento, somnolencia, boca seca, presión arterial baja al ponerse de pie y aumento de peso. Los efectos secundarios graves pueden incluir el trastorno del movimiento potencialmente permanente, la discinesia tardía, el síndrome neuroléptico maligno, la reducción severa del umbral convulsivo y los niveles bajos de glóbulos blancos. En personas mayores con psicosis como consecuencia de la demencia puede aumentar el riesgo de muerte. No está claro si es seguro para su uso en el embarazo.

La clorpromazina se desarrolló en 1950 y fue el primer antipsicótico del mercado. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Su introducción ha sido catalogada como uno de los grandes avances en la historia de la psiquiatría. Está disponible como medicamento genérico.

Usos médicos

La clorpromazina se usa en el tratamiento de las psicosis agudas y crónicas, incluida la esquizofrenia y la fase maníaca del trastorno bipolar, así como la psicosis inducida por anfetaminas.

En una comparación de 2013 de quince antipsicóticos en la esquizofrenia, la clorpromazina demostró una eficacia estándar leve. Fue 13 % más efectivo que lurasidona e iloperidona, aproximadamente tan efectivo como ziprasidona y asenapina, y 12 a 16 % menos efectivo que haloperidol, quetiapina y aripiprazol.

Una revisión sistemática de 2014 realizada por Cochrane incluyó 55 ensayos que compararon la efectividad de la clorpromazina versus el placebo para el tratamiento de la esquizofrenia. En comparación con el grupo de placebo, los pacientes tratados con clorpromazina experimentaron menos recaídas durante un seguimiento de 6 meses a 2 años. No se encontraron diferencias entre los dos grupos más allá de los dos años de seguimiento. Los pacientes tratados con clorpromazina mostraron una mejoría global en los síntomas y el funcionamiento. La revisión sistemática también destacó el hecho de que los efectos secundarios del fármaco eran "graves y debilitantes", como sedación, aumento de peso considerable, disminución de la presión arterial y aumento del riesgo de trastornos agudos del movimiento. También señalaron que la calidad de la evidencia de los 55 ensayos incluidos fue muy baja y que 315 ensayos no pudieron incluirse en la revisión sistemática debido a su mala calidad. Pidieron más investigación sobre el tema, ya que la clorpromazina es un fármaco de referencia económico y uno de los tratamientos más utilizados para la esquizofrenia en todo el mundo.

La clorpromazina también se ha usado en la porfiria y como parte del tratamiento del tétanos. Todavía se recomienda para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad severa y la agresión psicótica. El hipo resistente y severo, las náuseas/émesis severas y el condicionamiento preanestésico son otros usos. Los síntomas del delirio en pacientes hospitalizados con sida se han tratado eficazmente con dosis bajas de clorpromazina.

Otro

La clorpromazina se usa ocasionalmente de forma no autorizada para el tratamiento de la migraña intensa. A menudo, particularmente como paliación, se usa en pequeñas dosis para reducir las náuseas en pacientes con cáncer tratados con opioides y también para intensificar y prolongar la analgesia de los opioides. Se ha demostrado eficacia en el tratamiento de la emergencia hipertensiva sintomática.

En Alemania, la clorpromazina todavía tiene indicaciones en la etiqueta para el insomnio, el prurito intenso y la preanestesia.

Se ha demostrado que la clorpromazina y otras fenotiazinas poseen propiedades antimicrobianas, pero en la actualidad no se usan para este propósito, excepto en un número muy pequeño de casos. Por ejemplo, Miki et al. 1992 probó dosis diarias de clorpromazina, revirtiendo la resistencia a la cloroquina en aislamientos de Plasmodium chabaudi en ratones. Weeks et al., 2018 encuentran que también posee un efecto antihelmíntico de amplio espectro.

La clorpromazina es un antagonista de varios receptores de monoaminas de insectos. Es el antagonista más activo conocido del receptor α de octopamina de la polilla de seda (Bombyx mori), intermedio para los receptores 1 & de tiramina Bm. 2, débil para el receptor β de octopamina Drosophila, alto para el receptor 1 de tiramina Drosophila, intermedio para el receptor 1 de tiramina de la langosta migratoria (Locusta migratoria), y alto para cucaracha americana (Periplaneta americana) receptor de octopamina α y receptor de tiramina 1.

Efectos adversos

Parece haber un riesgo dependiente de la dosis de convulsiones con el tratamiento con clorpromazina. La discinesia tardía (movimientos corporales involuntarios y repetitivos) y la acatisia (una sensación de inquietud interna e incapacidad para quedarse quieto) se observan con menos frecuencia con la clorpromazina que con los antipsicóticos típicos de alta potencia como el haloperidol o la trifluoperazina, y alguna evidencia sugiere que, con con dosis conservadoras, la incidencia de tales efectos para la clorpromazina puede ser comparable a la de los agentes más nuevos como la risperidona o la olanzapina.

La clorpromazina puede depositarse en los tejidos oculares cuando se toma en dosis altas durante largos períodos de tiempo.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones absolutas incluyen:

• Hipersensibilidad previa (incluyendo ictericia, agranulocitosis, etc.) a fenotiazinas, especialmente clorpromazina, o cualquiera de los excipientes en la formulación que se utiliza.

Las contraindicaciones relativas incluyen:

En muy raras ocasiones, puede producirse un alargamiento del intervalo QT, lo que aumenta el riesgo de arritmias potencialmente mortales.

Interacciones

El consumo de alimentos antes de tomar clorpromazina por vía oral limita su absorción; del mismo modo, el cotratamiento con benztropina también puede reducir la absorción de clorpromazina. El alcohol también puede reducir la absorción de clorpromazina. Los antiácidos retardan la absorción de clorpromazina. El litio y el tratamiento crónico con barbitúricos pueden aumentar significativamente el aclaramiento de clorpromazina. Los antidepresivos tricíclicos (TCA) pueden disminuir el aclaramiento de clorpromazina y, por lo tanto, aumentar la exposición a la clorpromazina. El tratamiento conjunto con inhibidores de CYP1A2 como ciprofloxacino, fluvoxamina o vemurafenib puede reducir el aclaramiento de clorpromazina y, por lo tanto, aumentar la exposición y, potencialmente, también los efectos adversos. La clorpromazina también puede potenciar los efectos depresores del SNC de fármacos como los barbitúricos, las benzodiazepinas, los opioides, el litio y los anestésicos y, por lo tanto, aumentar el potencial de efectos adversos como la depresión respiratoria y la sedación.

La clorprozamina también es un inhibidor moderado de CYP2D6 y un sustrato de CYP2D6 y, por lo tanto, puede inhibir su propio metabolismo. También puede inhibir el aclaramiento de sustratos de CYP2D6 como el dextrometorfano, potenciando sus efectos. Otros fármacos como la codeína y el tamoxifeno, que requieren activación mediada por CYP2D6 en sus respectivos metabolitos activos, pueden ver atenuados sus efectos terapéuticos. Asimismo, los inhibidores de CYP2D6 como paroxetina o fluoxetina pueden reducir el aclaramiento de clorpromazina, aumentando los niveles séricos de clorpromazina y potencialmente sus efectos adversos. La clorpromazina también reduce los niveles de fenitoína y aumenta los niveles de ácido valproico. También reduce la depuración de propranolol y antagoniza los efectos terapéuticos de los agentes antidiabéticos, la levodopa (un medicamento para el Parkinson. Esto probablemente se deba al hecho de que la clorpromazina antagoniza el receptor D₂, que es uno de los activa los receptores de dopamina, un metabolito de levodopa), anfetaminas y anticoagulantes. También puede interactuar con fármacos anticolinérgicos como la orfenadrina para producir hipoglucemia (nivel bajo de azúcar en sangre).

La clorpromazina también puede interactuar con la epinefrina (adrenalina) para producir una caída paradójica de la presión arterial. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los diuréticos tiazídicos también pueden acentuar la hipotensión ortostática experimentada por quienes reciben tratamiento con clorpromazina. La quinidina puede interactuar con la clorpromazina para aumentar la depresión miocárdica. Asimismo, también puede antagonizar los efectos de la clonidina y la guanetidina. También puede reducir el umbral convulsivo y, por lo tanto, se debe considerar una titulación correspondiente de los tratamientos anticonvulsivos. La proclorperazina y la deferoxamina también pueden interactuar con la clorpromazina para producir encefalopatía metabólica transitoria.

Otros fármacos que prolongan el intervalo QT, como la quinidina, el verapamilo, la amiodarona, el sotalol y la metadona, también pueden interactuar con la clorpromazina para producir una prolongación adicional del intervalo QT.

Descontinuación

El Formulario Nacional Británico recomienda una retirada gradual al suspender los antipsicóticos para evitar el síndrome de abstinencia agudo o una recaída rápida. Los síntomas de abstinencia comúnmente incluyen náuseas, vómitos y pérdida de apetito. Otros síntomas pueden incluir inquietud, aumento de la sudoración y dificultad para dormir. Con menos frecuencia, puede haber una sensación de que el mundo gira, entumecimiento o dolores musculares. Los síntomas generalmente se resuelven después de un corto período de tiempo.

Existe evidencia tentativa de que la interrupción de los antipsicóticos puede provocar psicosis. También puede resultar en la recurrencia de la condición que se está tratando. En raras ocasiones, la discinesia tardía puede ocurrir cuando se suspende el medicamento.

Farmacología

La clorpromazina se clasifica como un antipsicótico típico de baja potencia. Los antipsicóticos de baja potencia tienen más efectos secundarios anticolinérgicos, como boca seca, sedación y estreñimiento, y tasas más bajas de efectos secundarios extrapiramidales, mientras que los antipsicóticos de alta potencia (como el haloperidol) tienen el perfil inverso.

Farmacocinética

Tres metabolitos comunes de clorpromazina

Farmacodinámica

La clorpromazina es un antagonista muy eficaz de los receptores de dopamina D2 y receptores similares, como D3 y D5. A diferencia de la mayoría de las otras drogas de este género, también tiene una alta afinidad por los receptores D1. El bloqueo de estos receptores provoca una disminución de la unión de los neurotransmisores en el cerebro anterior, lo que produce muchos efectos diferentes. La dopamina, incapaz de unirse a un receptor, provoca un ciclo de retroalimentación que hace que las neuronas dopaminérgicas liberen más dopamina. Por lo tanto, al tomar el medicamento por primera vez, los pacientes experimentarán un aumento en la actividad neuronal dopaminérgica. Eventualmente, la producción de dopamina de las neuronas disminuirá sustancialmente y la dopamina se eliminará de la hendidura sináptica. En este punto, la actividad neuronal disminuye mucho; el bloqueo continuo de los receptores solo agrava este efecto.

La clorpromazina actúa como antagonista (agente bloqueante) sobre diferentes receptores postsinápticos y presinápticos:

• Receptores de dopamina (subtipos D₁, D₂, D₃ y D₄), que cuenta con sus diferentes propiedades antipsicóticas sobre síntomas productivos e improductivos, en el sistema de dopamina mesolimbia representa el efecto antipsicótico mientras que el bloqueo en el sistema nigrostriatal produce los efectos extrapirámidales
• Receptores de serotonina (5-HT₂, 5-HT₆ y 5-HT₇), con propiedades anxiolíticas, antidepresivas y antiagresivas, así como una atenuación de efectos secundarios extrapirámides, pero también conduce a aumento de peso y dificultades de eyaculación.
• Receptores de histamina (receptores de H1, contabilidad de sedación, efecto antiemético, vértigo y aumento de peso)
• receptores α1- y α2-adrenergicos (contando para propiedades simpatizantes, bajando la presión arterial, taquicardia reflex, vértigo, sedación, hipersalivación e incontinencia, así como disfunción sexual, pero también puede atenuar el pseudoparkinsonismo – controversial. También asociado con aumento de peso como resultado de la obstrucción del receptor de alfa 1 suprarrenérgico, así como con el síndrome de iris de disquete intraoperatorio debido a su efecto en el músculo dilator de iris.
• M1 y M2 receptores de acetilcolina muscarínicos (causando síntomas anticholinergicos como boca seca, visión borrosa, estreñimiento, dificultad o incapacidad para orinar, taquicardia sinusal, cambios electrocardiográficos y pérdida de memoria, pero la acción anticholinergica puede atenuar los efectos secundarios extrapirámides).

La supuesta eficacia de los fármacos antipsicóticos se basaba en su capacidad para bloquear los receptores de dopamina. Esta suposición surgió de la hipótesis de la dopamina que sostiene que tanto la esquizofrenia como el trastorno bipolar son el resultado de una actividad excesiva de la dopamina. Además, los estimulantes psicomotores como la cocaína que aumentan los niveles de dopamina pueden causar síntomas psicóticos si se toman en exceso.

La clorpromazina y otros antipsicóticos típicos son principalmente bloqueadores de los receptores D2. De hecho, existe una correlación casi perfecta entre la dosis terapéutica de un antipsicótico típico y la afinidad del fármaco por el receptor D2. Por lo tanto, se requiere una dosis mayor si la afinidad del fármaco por el receptor D2 es relativamente débil. Existe una correlación entre la potencia clínica promedio y la afinidad de los antipsicóticos por los receptores de dopamina. La clorpromazina tiende a tener un efecto mayor en los receptores de serotonina que en los receptores D2, que es notablemente el efecto opuesto de los otros antipsicóticos típicos. Por lo tanto, la clorpromazina con respecto a sus efectos sobre los receptores de dopamina y serotonina es más similar a los antipsicóticos atípicos que a los antipsicóticos típicos.

La clorpromazina y otros antipsicóticos con propiedades sedantes, como la promazina y la tioridazina, se encuentran entre los agentes más potentes en los receptores adrenérgicos α. Además, también se encuentran entre los antipsicóticos más potentes en los receptores de histamina H1. Este hallazgo está de acuerdo con el desarrollo farmacéutico de la clorpromazina y otros antipsicóticos como agentes antihistamínicos. Además, el cerebro tiene una mayor densidad de receptores de histamina H1 que cualquier órgano corporal examinado, lo que puede explicar por qué la clorpromazina y otros antipsicóticos fenotiazínicos son tan potentes en estos sitios como los antihistamínicos clásicos más potentes.

Además de influir en los neurotransmisores dopamina, serotonina, epinefrina, norepinefrina y acetilcolina, se ha informado que los fármacos antipsicóticos podrían lograr efectos glutamatérgicos. Este mecanismo implica efectos directos de los fármacos antipsicóticos sobre los receptores de glutamato. Mediante el uso de la técnica de ensayo neuroquímico funcional, se ha demostrado que la clorpromazina y los derivados de la fenotiazina tienen efectos inhibidores sobre los receptores NMDA que parecen estar mediados por la acción en el sitio Zn. Se encontró que hay un aumento de la actividad de NMDA a bajas concentraciones y supresión a altas concentraciones del fármaco. No se informaron diferencias significativas en la actividad de glutamato y glicina de los efectos de la clorpromazina. Será necesario seguir trabajando para determinar si la influencia de los fármacos antipsicóticos en los receptores NMDA contribuye a su eficacia.

La clorpromazina también actúa como FIASMA (inhibidor funcional de la esfingomielinasa ácida).

Efectos periféricos

La clorpromazina es un antagonista de los receptores H1 (que provoca efectos antialérgicos), los receptores H2 (reducción de la formación de jugo gástrico), los receptores M1 y M2 (boca seca, reducción de la formación de jugo gástrico) y algunos receptores 5-HT (diferentes acciones antialérgicas/gastrointestinales).

Debido a que actúa sobre tantos receptores, la clorpromazina a menudo se denomina "droga sucia".

Historia

Anuncio para Thorazine (clorpromazina) a principios de los años 60

En 1933, la empresa farmacéutica francesa Laboratoires Rhône-Poulenc comenzó a buscar nuevos antihistamínicos. En 1947, sintetizó prometazina, un derivado de la fenotiazina, que se descubrió que tenía efectos sedantes y antihistamínicos más pronunciados que los medicamentos anteriores. Un año después, el cirujano francés Pierre Huguenard usó prometazina junto con petidina como parte de un cóctel para inducir relajación e indiferencia en pacientes quirúrgicos. Otro cirujano, Henri Laborit, creía que el compuesto estabilizaba el sistema nervioso central provocando una "hibernación artificial" y describía este estado como "sedación sin narcosis". Sugirió a Rhône-Poulenc que desarrollaran un compuesto con mejores propiedades estabilizadoras. En diciembre de 1950, el químico Paul Charpentier produjo una serie de compuestos que incluían RP4560 o clorpromazina.

La clorpromazina se distribuyó para que los médicos la probaran entre abril y agosto de 1951. Laborit probó el medicamento en el hospital militar Val-de-Grâce en París, usándolo como refuerzo anestésico en dosis intravenosas de 50 a 100 mg en pacientes quirúrgicos. y confirmándolo como el mejor fármaco hasta la fecha para calmar y reducir el shock, y los pacientes informaron una mejora en el bienestar posterior. También notó su efecto hipotérmico y sugirió que podría inducir la hibernación artificial. Laborit pensó que esto permitiría que el cuerpo tolerara mejor la cirugía mayor al reducir el shock, una idea novedosa en ese momento. Conocida coloquialmente como "la droga de Laborit", la clorpromazina fue lanzada al mercado en 1953 por Rhône-Poulenc y recibió el nombre comercial Largactil, derivado de large "amplio" y acti* "actividad".

A continuación, Laborit consideró si la clorpromazina podría desempeñar un papel en el tratamiento de pacientes con quemaduras graves, el fenómeno de Raynaud o trastornos psiquiátricos. En el Hospital Psiquiátrico de Villejuif en noviembre de 1951, él y Montassut administraron una dosis intravenosa a la psiquiatra Cornelia Quarti, que actuaba como voluntaria. Quarti notó la indiferencia, pero se desmayó al levantarse para ir al baño, por lo que se suspendieron las pruebas adicionales (la hipotensión ortostática es un efecto secundario conocido de la clorpromazina). A pesar de esto, Laborit continuó presionando para realizar pruebas en pacientes psiquiátricos a principios de 1952. Los psiquiatras se mostraron reacios inicialmente, pero el 19 de enero de 1952 se administró (junto con petidina, pentotal y TEC) a Jacques Lh. un paciente maníaco de 24 años, que respondió dramáticamente, y fue dado de alta después de tres semanas de haber recibido 855 mg del fármaco en total.

Pierre Deniker había oído hablar del trabajo de Laborit a través de su cuñado, que era cirujano, y ordenó clorpromazina para un ensayo clínico en el Centro Hospitalario Sainte-Anne de París, donde estaba Men' Jefe de Servicio. Junto con el director del hospital, el profesor Jean Delay, publicaron su primer ensayo clínico en 1952, en el que trataron a 38 pacientes psicóticos con inyecciones diarias de clorpromazina sin el uso de otros agentes sedantes. La respuesta fue dramática; El tratamiento con clorpromazina fue más allá de la simple sedación y los pacientes mostraron mejoras en el pensamiento y el comportamiento emocional. También encontraron que se requerían dosis más altas que las utilizadas por Laborit, dando a los pacientes 75-100 mg diarios.

Luego, Deniker visitó Estados Unidos, donde la publicación de su trabajo alertó a la comunidad psiquiátrica estadounidense de que el nuevo tratamiento podría representar un gran avance. Heinz Lehmann del Verdun Protestant Hospital en Montreal lo probó en 70 pacientes y también notó sus sorprendentes efectos, con pacientes' los síntomas se resuelven después de muchos años de psicosis implacable. Para 1954, la clorpromazina se usaba en los Estados Unidos para tratar la esquizofrenia, la manía, la excitación psicomotora y otros trastornos psicóticos. Rhône-Poulenc autorizó la clorpromazina a Smith Kline & French (hoy GlaxoSmithKline) en 1953. En 1955 fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la emesis (vómitos). El efecto de esta droga en el vaciado de hospitales psiquiátricos se ha comparado con el de la penicilina y las enfermedades infecciosas. Pero la popularidad de la droga cayó desde finales de la década de 1960 cuando aparecieron en escena drogas más nuevas. A partir de la clorpromazina se desarrollaron otros antipsicóticos similares. También condujo al descubrimiento de los antidepresivos.

La clorpromazina reemplazó en gran medida a la terapia electroconvulsiva, la hidroterapia, la psicocirugía y la terapia de choque con insulina. Para 1964, alrededor de 50 millones de personas en todo el mundo lo habían tomado. La clorpromazina, de uso generalizado durante 50 años, sigue siendo un "punto de referencia" fármaco en el tratamiento de la esquizofrenia, un fármaco eficaz aunque no perfecto.

Sociedad y cultura

Nombres

Las marcas incluyen Thorazine, Largactil, Hibernal y Megaphen (vendido por Bayer en Alemania Occidental desde julio de 1953).

Investigación

La clorpromazina tiene un beneficio tentativo en animales infectados con Naegleria fowleri y muestra actividad antifúngica y antibacteriana in vitro.

Uso veterinario

El uso veterinario de clorpromazina generalmente ha sido reemplazado por el uso de acepromacina.

La clorpromazina se puede usar como antiemético en perros y gatos o, con menor frecuencia, como sedante antes de la anestesia. En los caballos, a menudo causa ataxia y letargo y, por lo tanto, rara vez se usa.

Se usa comúnmente para disminuir las náuseas en animales que son demasiado jóvenes para otros antieméticos comunes. A veces también se usa como preanestésico y relajante muscular en bovinos, porcinos, ovinos y caprinos.

El uso de clorpromazina en animales destinados a la producción de alimentos no está permitido en la UE, ya que no se pudo determinar un límite máximo de residuos tras la evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos.