Cloroformo

Estructura

La molécula adopta una geometría molecular tetraédrica con simetría C_3v. La molécula de cloroformo se puede ver como una molécula de metano con tres átomos de hidrógeno reemplazados por tres átomos de cloro, dejando un solo átomo de hidrógeno.

Ocurrencia natural

El flujo global total de cloroformo a través del medio ambiente es aproximadamente 660000 toneladas por año, y aproximadamente el 90 % de las emisiones son de origen natural. Muchos tipos de algas producen cloroformo y se cree que los hongos producen cloroformo en el suelo. También se cree que los procesos abióticos contribuyen a la producción natural de cloroformo en los suelos, aunque el mecanismo aún no está claro.

Como el cloroformo es un compuesto orgánico volátil, se disipa fácilmente del suelo y del agua superficial y se degrada en el aire para producir fosgeno, diclorometano, cloruro de formilo, monóxido de carbono, dióxido de carbono y cloruro de hidrógeno. Su vida media en el aire oscila entre 55 y 620 días. La biodegradación en agua y suelo es lenta. El cloroformo no se bioacumula significativamente en los organismos acuáticos.

Historia

El cloroformo fue sintetizado de forma independiente por varios investigadores alrededor de 1831:

• Moldenhawer, un farmacéutico alemán de Frankfurt an der Oder, parece haber producido cloroformo en 1830 mezclando la lima clorada con etanol; él la tomó mal. Chloräther (Eter cloro, 1,2-dicloroetano), sin embargo.
• Samuel Guthrie, médico estadounidense de Sackets Harbor, Nueva York, también parece haber producido cloroformo en 1831 reaccionando la lima clorada con etanol, así como notando sus propiedades anestésicas; también creía que había preparado éter clorónico, sin embargo.
• Justus von Liebig realizó el escote alcalino de cloro.
• Eugène Soubeiran obtuvo el compuesto por la acción de cloro lejía en etanol y acetona.
• En 1834, el químico francés Jean-Baptiste Dumas determinó la fórmula empírica del cloroformo y la nombró. En 1835, Dumas preparó la sustancia por el escote alcalino de ácido tricloroacético. Regnault prepared chloroform by chlorination of chloromethane.
• En 1842, Robert Mortimer Glover de Londres descubrió las cualidades anestésicas de cloroformo en animales de laboratorio.
• En 1847, obstetra escocés James Y. Simpson fue el primero en demostrar las propiedades anestésicas de cloroformo sobre humanos, proporcionado por el farmacéutico local William Flockhart de Duncan, Flockhart y compañía, y ayudó a popularizar el medicamento para su uso en medicina. Para los años 1850 se estaba produciendo cloroformo sobre una base comercial. En Gran Bretaña, alrededor de 750.000 dosis a la semana fueron producidas por 1895 utilizando el procedimiento Liebig, que mantuvo su importancia hasta la década de 1960. Hoy, el cloroformo, junto con el diclorometano, se prepara exclusivamente y a escala masiva por la cloración de metano y clorometano.

Producción

Industrialmente, el cloroformo se produce calentando una mezcla de cloro y clorometano (CH₃Cl) o metano (CH₄). A 400-500 °C, se produce una halogenación por radicales libres, que convierte estos precursores en compuestos cada vez más clorados:

CH4 + Cl2 → CH₃Cl + HCl

CH₃Cl + Cl₂ → CH₂Cl₂ + HCl

CH₂Cl₂ + Cl₂ → CHCl₃ + HCl

El cloroformo se somete a una cloración adicional para producir tetracloruro de carbono (CCl₄):

CHCl₃ + Cl₂ → CCl₄ + HCl

El resultado de este proceso es una mezcla de los cuatro clorometanos: clorometano, diclorometano, triclorometano (cloroformo) y tetraclorometano (tetracloruro de carbono). Esto puede luego ser separado por destilación.

El cloroformo también se puede producir a pequeña escala a través de la reacción de haloformo entre la acetona y el hipoclorito de sodio:

3 NaClO + (CH)₃)₂CO → CHCl₃ + 2 NaOH + CH₃COONA

Deuterocloroformo

El cloroformo deuterado es un isotopólogo del cloroformo con un solo átomo de deuterio. CDCl₃ es un disolvente común utilizado en la espectroscopia de RMN. El deuterocloroformo se produce por la reacción del haloformo, la reacción de la acetona (o etanol) con hipoclorito de sodio o hipoclorito de calcio. El proceso de haloformo ahora está obsoleto para la producción de cloroformo ordinario. El deuterocloroformo se puede preparar mediante la reacción de deuteróxido de sodio con hidrato de cloral.

Formación inadvertida de cloroformo

La reacción de haloformo también puede ocurrir sin darse cuenta en entornos domésticos. El blanqueo con hipoclorito genera compuestos halogenados en reacciones secundarias; el cloroformo es el subproducto principal. La solución de hipoclorito de sodio (lejía con cloro) mezclada con líquidos domésticos comunes como acetona, metiletilcetona, etanol o alcohol isopropílico puede producir algo de cloroformo, además de otros compuestos como cloroacetona o dicloroacetona.

Usos

En términos de escala, la reacción más importante del cloroformo es con fluoruro de hidrógeno para dar monoclorodifluorometano (CFC-22), un precursor en la producción de politetrafluoroetileno (teflón) y otros fluoropolímeros.:

CHCl₃ + 2HF → CHClF₂ + 2 HCl

La reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de haluros de antimonio mixtos. Luego, el clorodifluorometano se convierte en tetrafluoroetileno, el principal precursor del teflón.

Disolvente

El hidrógeno unido al carbono en el cloroformo participa en los enlaces de hidrógeno. En todo el mundo, el cloroformo también se usa en formulaciones de pesticidas, como solvente para grasas, aceites, caucho, alcaloides, ceras, gutapercha y resinas, como agente de limpieza, fumigante de granos, en extintores de incendios y en la industria del caucho. CDCl₃ es un disolvente común utilizado en la espectroscopia de RMN.

Refrigerante

El triclorometano se ha utilizado como precursor para fabricar R-22 (clorodifluorometano). Esto se hace haciéndolo reaccionar con una solución de ácido fluorhídrico (HF) que fluorará la molécula de CHCl₃ y liberará ácido clorhídrico como subproducto. Antes de la entrada en vigor del Protocolo de Montreal, la mayoría del triclorometano producido en los Estados Unidos se usaba para la producción de clorodifluorometano.

Aunque el triclorometano tiene propiedades como su bajo punto de ebullición y su bajo potencial de calentamiento global de solo 31 (en comparación con los 1760 del R-22) que hacen que tenga buenas propiedades de refrigeración, hay poca información que sugiera que tiene Se ha visto un uso generalizado como refrigerante en cualquier producto de consumo.

Ácido de Lewis

En solventes como CCl₄ y alcanos, el cloroformo se une a una variedad de bases de Lewis. El HCCl₃ se clasifica como un ácido duro y el modelo ECW enumera sus parámetros de acidez como E_A = 1,56 y C_A = 0,44.

Reactivo

Como reactivo, el cloroformo sirve como fuente del grupo diclorocarbeno:CCl₂. Reacciona con hidróxido de sodio acuoso generalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase para producir diclorocarbeno,:CCl₂. Este reactivo efectúa la ortoformilación de anillos aromáticos activados, como los fenoles, produciendo aldehídos de arilo en una reacción conocida como reacción de Reimer-Tiemann. Alternativamente, el carbeno puede ser atrapado por un alqueno para formar un derivado de ciclopropano. En la adición de Kharasch, el cloroformo forma el radical libre CHCl₂ además de los alquenos.

Anestésica

Botellas antiguas de cloroformo

Las cualidades anestésicas del cloroformo se describieron por primera vez en 1842 en una tesis de Robert Mortimer Glover, que ganó la Medalla de oro de la Harveian Society ese año. Glover también realizó experimentos prácticos con perros para probar sus teorías. Glover perfeccionó aún más sus teorías y las presentó en la tesis para su doctorado en la Universidad de Edimburgo en el verano de 1847. El obstetra escocés James Young Simpson fue una de las personas requeridas para leer la tesis, pero luego afirmó que nunca había leído el tesis y haber llegado a sus conclusiones de forma independiente.

El 4 de noviembre de 1847, Simpson descubrió por primera vez las cualidades anestésicas del cloroformo en humanos. Él y dos colegas se entretenían probando los efectos de varias sustancias, y así revelaron el potencial del cloroformo en los procedimientos médicos.

Unos días después, durante el curso de un procedimiento dental en Edimburgo, Francis Brodie Imlach se convirtió en la primera persona en usar cloroformo en un paciente en un contexto clínico.

En mayo de 1848, Robert Halliday Gunning hizo una presentación ante la Sociedad Médico-Quirúrgica de Edimburgo luego de una serie de experimentos de laboratorio con conejos que confirmaron los hallazgos de Glover y también refutó las afirmaciones de originalidad de Simpson. Los experimentos de laboratorio que probaron los peligros del cloroformo fueron ignorados en gran medida.

Después, el uso de cloroformo durante la cirugía se expandió rápidamente en Europa. En la década de 1850, el médico John Snow utilizó cloroformo durante el nacimiento de los dos últimos hijos de la reina Victoria. En Estados Unidos, el cloroformo comenzó a reemplazar al éter como anestésico a principios del siglo XX; Sin embargo, se abandonó rápidamente en favor del éter al descubrirse su toxicidad, especialmente su tendencia a causar arritmia cardíaca fatal análoga a lo que ahora se denomina "muerte súbita del inhalador". Algunas personas usaban cloroformo como droga recreativa o para intentar suicidarse. Un posible mecanismo de acción del cloroformo es que aumenta el movimiento de los iones de potasio a través de ciertos tipos de canales de potasio en las células nerviosas. El cloroformo también se puede mezclar con otros agentes anestésicos como éter para hacer una mezcla de C.E., o éter y alcohol para hacer A.C.E. mezcla.

En 1848, Hannah Greener, una niña de 15 años a la que le estaban quitando una uña del pie infectada, murió después de recibir la anestesia. Su autopsia para establecer la causa de la muerte fue realizada por John Fife asistido por Robert Mortimer Glover. Varios pacientes en buena forma física murieron después de inhalarlo. En 1848, sin embargo, John Snow desarrolló un inhalador que regulaba la dosis y redujo con éxito el número de muertes.

Los opositores y partidarios del cloroformo estaban principalmente en desacuerdo con la cuestión de si las complicaciones se debían únicamente a trastornos respiratorios o si el cloroformo tenía un efecto específico en el corazón. Entre 1864 y 1910, numerosas comisiones en Gran Bretaña estudiaron el cloroformo pero no llegaron a conclusiones claras. Fue solo en 1911 que Levy demostró en experimentos con animales que el cloroformo puede causar fibrilación cardíaca. Las reservas sobre el cloroformo no pudieron detener su creciente popularidad. Entre 1865 y 1920, el cloroformo se usó en el 80 al 95 % de todas las narcosis realizadas en el Reino Unido y los países de habla alemana. En los Estados Unidos, sin embargo, había menos entusiasmo por la narcosis por cloroformo. En Alemania, Gurlt realizó las primeras encuestas exhaustivas sobre la tasa de mortalidad durante la anestesia entre 1890 y 1897. En 1934, Killian reunió todas las estadísticas recopiladas hasta entonces y descubrió que las posibilidades de sufrir complicaciones fatales bajo el éter estaban entre 1:14,000 y 1:28 000, mientras que con cloroformo las posibilidades estaban entre 1:3 000 y 1:6 000. El auge de la anestesia con gas usando óxido nitroso, el equipo mejorado para administrar anestésicos y el descubrimiento del hexobarbital en 1932 llevaron a la disminución gradual de la narcosis por cloroformo.

Uso delictivo

Se dice que los delincuentes han utilizado el cloroformo para noquear, aturdir o incluso asesinar a las víctimas. Joseph Harris fue acusado en 1894 de usar cloroformo para robar a la gente. El asesino en serie H. H. Holmes usó sobredosis de cloroformo para matar a sus víctimas femeninas. En septiembre de 1900, el cloroformo estuvo implicado en el asesinato del empresario estadounidense William Marsh Rice, homónimo de la institución ahora conocida como Universidad Rice. El cloroformo se consideró un factor en el presunto asesinato de una mujer en 1991 cuando fue asfixiada mientras dormía. En 2002, Kacie Woody, de 13 años, fue sedada con cloroformo cuando David Fuller la secuestró y durante el tiempo que él la tuvo, antes de dispararle y matarla. En un acuerdo de culpabilidad de 2007, un hombre confesó haber usado pistolas paralizantes y cloroformo para agredir sexualmente a menores.

El uso del cloroformo como agente incapacitante se ha vuelto ampliamente reconocido, rozando el cliché, debido a la popularidad de los autores de novela negra que hacen que los delincuentes usen trapos empapados en cloroformo para dejar inconscientes a las víctimas. No obstante, es casi imposible incapacitar a alguien usando cloroformo de esta manera. Se necesitan al menos cinco minutos de inhalación de un elemento empapado en cloroformo para dejar a una persona inconsciente. La mayoría de los casos penales relacionados con el cloroformo también involucran la administración conjunta de otra droga, como alcohol o diazepam, o que se descubra que la víctima ha sido cómplice en su administración. Después de que una persona ha perdido el conocimiento debido a la inhalación de cloroformo, se debe administrar un volumen continuo y se debe sostener la barbilla para evitar que la lengua obstruya las vías respiratorias, un procedimiento difícil que generalmente requiere las habilidades de un anestesiólogo. En 1865, como resultado directo de la reputación criminal que se había ganado el cloroformo, la revista médica The Lancet ofreció una "reputación científica permanente" a cualquiera que pudiera demostrar "insensibilidad instantánea", es decir, perder el conocimiento instantáneamente, usando cloroformo.

Seguridad

Exposición

Se sabe que el cloroformo se forma como un subproducto de la cloración del agua junto con una variedad de otros subproductos de la desinfección y, como tal, está comúnmente presente en el agua del grifo municipal y en las piscinas. Los rangos informados varían considerablemente, pero generalmente están por debajo del estándar de salud actual para trihalometanos totales de 100 μg/L. No obstante, algunos consideran controvertida la presencia de cloroformo en el agua potable en cualquier concentración.

Históricamente, la exposición al cloroformo bien puede haber sido mayor debido a su uso común como anestésico, como ingrediente en jarabes para la tos y como componente del humo del tabaco donde el DDT se había usado previamente como fumigante.

Farmacología

Los mamíferos lo absorben bien, lo metabolizan y lo eliminan rápidamente después de una exposición oral, por inhalación o dérmica. Las salpicaduras accidentales en los ojos han causado irritación. La exposición dérmica prolongada puede resultar en el desarrollo de llagas como resultado de la eliminación de grasas. La eliminación es principalmente a través de los pulmones en forma de cloroformo y dióxido de carbono; menos del 1% se excreta en la orina.

El cloroformo se metaboliza en el hígado por las enzimas del citocromo P-450, por oxidación a clorometanol y por reducción al radical libre diclorometilo. Otros metabolitos del cloroformo son el ácido clorhídrico y el ditiocarbonato de diglutionilo, siendo el dióxido de carbono el producto final predominante del metabolismo.

Como la mayoría de los demás anestésicos generales y fármacos hipnóticos sedantes, el cloroformo es un modulador alostérico positivo para el receptor GABAA. El cloroformo causa depresión del sistema nervioso central (SNC), lo que finalmente produce un coma profundo y una depresión del centro respiratorio. Cuando se ingiere, el cloroformo causa síntomas similares a los que se observan después de la inhalación. Se ha producido una enfermedad grave después de la ingestión de 7,5 g (0,26 oz). La dosis oral letal media para un adulto se estima en 45 g (1,6 oz).

Se ha descontinuado el uso anestésico de cloroformo porque causaba muertes por insuficiencia respiratoria y arritmias cardíacas. Después de la anestesia inducida por cloroformo, algunos pacientes sufrieron náuseas, vómitos, hipertermia, ictericia y coma debido a la disfunción hepática. En la autopsia se ha observado necrosis y degeneración del hígado.

El cloroformo ha inducido tumores hepáticos en ratones y tumores renales en ratones y ratas. Se cree que la hepatotoxicidad y la nefrotoxicidad del cloroformo se deben en gran parte al fosgeno.

Conversión a fosgeno

El cloroformo se convierte lentamente en el aire en el extremadamente venenoso fosgeno (COCl₂), liberando HCl en el proceso.

2 CHCl₃ + O₂ → 2 COCl₂ + 2 HCl

Para evitar accidentes, el cloroformo comercial se estabiliza con etanol o amileno, pero las muestras que se han recuperado o secado ya no contienen ningún estabilizador. Se ha encontrado que el amileno es ineficaz y el fosgeno puede afectar los analitos en las muestras, los lípidos y los ácidos nucleicos disueltos o extraídos con cloroformo. El fosgeno y el HCl se pueden eliminar del cloroformo lavando con soluciones acuosas saturadas de carbonato, como bicarbonato de sodio. Este procedimiento es sencillo y da como resultado productos inocuos. El fosgeno reacciona con el agua para formar dióxido de carbono y HCl, y la sal de carbonato neutraliza el ácido resultante.

Las muestras sospechosas se pueden analizar para detectar fosgeno utilizando papel de filtro (tratado con difenilamina al 5 %, dimetilaminobenzaldehído al 5 % en etanol y luego secado), que se vuelve amarillo en vapor de fosgeno. Hay varios reactivos colorimétricos y fluorométricos para el fosgeno, y también se puede cuantificar con espectrometría de masas.

Regulación

Se sospecha que el cloroformo causa cáncer (es decir, posiblemente cancerígeno, IARC Grupo 2B) según las monografías de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). [PDF]

Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de los EE. UU. (42 U.S.C. 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que producen almacenarlo o utilizarlo en cantidades significativas.

Biorremediación de cloroformo

Algunas bacterias anaerobias usan cloroformo para su respiración, denominada respiración de organohaluro, convirtiéndolo en diclorometano.