Cloranfenicol

El cloranfenicol es un antibiótico útil para el tratamiento de una serie de infecciones bacterianas. Esto incluye el uso como pomada para los ojos para tratar la conjuntivitis. Por vía oral o por inyección en una vena, se usa para tratar la meningitis, la peste, el cólera y la fiebre tifoidea. Sólo se recomienda su uso por vía oral o por inyección cuando no se pueden utilizar antibióticos más seguros. Se recomienda monitorear los niveles sanguíneos del medicamento y los niveles de células sanguíneas cada dos días durante el tratamiento.

Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea, náuseas y diarrea. La supresión de la médula ósea puede provocar la muerte. Para reducir el riesgo de efectos secundarios, la duración del tratamiento debe ser lo más breve posible. Las personas con problemas hepáticos o renales pueden necesitar dosis más bajas. En los niños pequeños, puede ocurrir una afección conocida como síndrome del bebé gris, que provoca hinchazón del estómago y presión arterial baja. Por lo general, no se recomienda su uso cerca del final del embarazo y durante la lactancia. El cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro que normalmente detiene el crecimiento bacteriano al detener la producción de proteínas.

El cloranfenicol se descubrió tras ser aislado de Streptomyces venezuelae en 1947. Se identificó su estructura química y se sintetizó por primera vez en 1949. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.. Está disponible como medicamento genérico.

Usos médicos

La indicación original del cloranfenicol fue en el tratamiento de la fiebre tifoidea, pero la presencia de Salmonella Typhi resistente a múltiples fármacos ha significado que rara vez se use para esta indicación, excepto cuando se sabe que el organismo es sensible.

En los países de bajos ingresos, la OMS ya no recomienda solo el cloranfenicol como tratamiento de primera línea para la meningitis, pero reconoce que puede usarse con precaución si no hay alternativas disponibles.

Durante la última década, el cloranfenicol ha sido reevaluado como un antiguo agente con potencial contra infecciones sistémicas debidas a microorganismos grampositivos multirresistentes (incluidos los enterococos resistentes a la vancomicina). Los datos in vitro han mostrado una actividad frente a la mayoría (> 80 %) de E. resistentes a la vancomicina. cepas faecium.

En el contexto de la prevención de la endoftalmitis, una complicación de la cirugía de cataratas, una revisión sistemática de 2017 encontró pruebas moderadas de que el uso de colirios de cloranfenicol además de una inyección de antibiótico (cefuroxima o penicilina) probablemente reduzca el riesgo de endoftalmitis, en comparación con los colirios. gotas o inyecciones de antibióticos solos.

Espectro

El cloranfenicol tiene un amplio espectro de actividad y ha sido eficaz en el tratamiento de infecciones oculares como conjuntivitis, blefaritis, etc. causadas por una serie de bacterias, incluidas Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Escherichia coli. No es eficaz contra Pseudomonas aeruginosa. Los siguientes datos de susceptibilidad representan la concentración inhibitoria mínima para algunos organismos médicamente significativos.

• Escherichia coli: 0,015 – 10.000 μg/m L
• Staphylococcus aureus: 0,06 – 128 μg/mL
• Streptococcus pneumoniae: 2 – 16 μg/mL

Cada una de estas concentraciones depende de la cepa bacteriana a la que se dirige. Algunas cepas de E. coli, por ejemplo, muestran la aparición espontánea de resistencia al cloranfenicol.

Resistencia

Se conocen tres mecanismos de resistencia al cloranfenicol: reducción de la permeabilidad de la membrana, mutación de la subunidad ribosomal 50S y elaboración de cloranfenicol acetiltransferasa. Es fácil seleccionar la permeabilidad reducida de la membrana al cloranfenicol in vitro mediante pases en serie de bacterias, y este es el mecanismo más común de resistencia de bajo nivel al cloranfenicol. La resistencia de alto nivel es conferida por el gen cat; este gen codifica una enzima llamada cloranfenicol acetiltransferasa, que inactiva el cloranfenicol mediante la unión covalente de uno o dos grupos acetilo, derivados de la acetil-S-coenzima A, a los grupos hidroxilo de la molécula de cloranfenicol. La acetilación evita que el cloranfenicol se una al ribosoma. Las mutaciones que confieren resistencia de la subunidad ribosomal 50S son raras.

La resistencia al cloranfenicol se puede transmitir en un plásmido que también codifica la resistencia a otros fármacos. Un ejemplo es el plásmido ACCoT (A = ampicilina, C = cloranfenicol, Co = cotrimoxazol, T = tetraciclina), que media la resistencia a múltiples fármacos en la fiebre tifoidea (también llamados factores R).

A partir de 2014, algunas cepas de Enterococcus faecium y Pseudomonas aeruginosa son resistentes al cloranfenicol. Algunas Veillonella spp. y las cepas de Staphylococcus capitis también han desarrollado resistencia al cloranfenicol en diversos grados.

Efectos adversos

Anemia aplásica

El efecto secundario más grave del tratamiento con cloranfenicol es la anemia aplásica. Este efecto es raro pero a veces fatal. El riesgo de AA es lo suficientemente alto como para considerar seriamente las alternativas. Los tratamientos están disponibles pero son caros. No existe forma de predecir quién puede o no sufrir este efecto secundario. El efecto generalmente ocurre semanas o meses después de que se suspende el tratamiento y puede estar involucrada una predisposición genética. No se sabe si el seguimiento de los hemogramas de los pacientes puede prevenir el desarrollo de anemia aplásica, pero se recomienda a los pacientes que se realicen un hemograma de referencia y que se repita cada pocos días durante el tratamiento. El cloranfenicol debe suspenderse si el conteo sanguíneo completo cae. El riesgo más alto es con cloranfenicol oral (que afecta a 1 de cada 24 000 a 40 000) y el riesgo más bajo ocurre con gotas para los ojos (que afecta a menos de una de 224 716 recetas).

El tiamfenicol, un compuesto relacionado con un espectro de actividad similar, está disponible en Italia y China para uso humano y nunca se ha asociado con la anemia aplásica. El tiamfenicol está disponible en los EE. UU. y Europa como antibiótico veterinario, pero no está aprobado para su uso en humanos.

Supresión de la médula ósea

El cloranfenicol puede causar supresión de la médula ósea durante el tratamiento; este es un efecto tóxico directo de la droga en las mitocondrias humanas. Este efecto se manifiesta primero como una caída en los niveles de hemoglobina, que ocurre de manera bastante predecible una vez que se ha administrado una dosis acumulada de 20 g. La anemia es totalmente reversible una vez que se suspende el fármaco y no predice el desarrollo futuro de anemia aplásica. Los estudios en ratones han sugerido que el daño medular existente puede agravar cualquier daño medular resultante de los efectos tóxicos del cloranfenicol.

Leucemia

La leucemia, un cáncer de la sangre o de la médula ósea, se caracteriza por un aumento anormal de glóbulos blancos inmaduros. El riesgo de leucemia infantil aumenta, como se demostró en un estudio chino de casos y controles, y el riesgo aumenta con la duración del tratamiento.

Síndrome del bebé gris

El uso intravenoso de cloranfenicol se ha asociado con el llamado síndrome del bebé gris. Este fenómeno ocurre en los recién nacidos porque aún no tienen enzimas hepáticas completamente funcionales (es decir, UDP-glucuronil transferasa), por lo que el cloranfenicol permanece sin metabolizar en el cuerpo. Esto provoca varios efectos adversos, incluyendo hipotensión y cianosis. La afección se puede prevenir usando el medicamento en las dosis recomendadas y controlando los niveles en sangre.

Reacciones de hipersensibilidad

Pueden presentarse fiebre, erupciones maculares y vesiculares, angioedema, urticaria y anafilaxia. Se han producido reacciones de Herxheimer durante el tratamiento de la fiebre tifoidea.

Reacciones neurotóxicas

Se han descrito dolores de cabeza, depresión leve, confusión mental y delirio en pacientes que reciben cloranfenicol. Se han notificado casos de neuritis óptica y periférica, generalmente después de un tratamiento a largo plazo. Si esto ocurre, el medicamento debe retirarse de inmediato.

Farmacocinética

El cloranfenicol es extremadamente liposoluble; permanece relativamente libre de proteínas y es una molécula pequeña. Tiene un gran volumen aparente de distribución y penetra eficazmente en todos los tejidos del cuerpo, incluido el cerebro. La distribución no es uniforme; las concentraciones más altas se encuentran en el hígado y los riñones, y las más bajas en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo. La concentración alcanzada en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo es de alrededor del 30 al 50% de la concentración corporal promedio general, incluso cuando las meninges no están inflamadas; esto aumenta hasta un 89% cuando las meninges están inflamadas.

El cloranfenicol aumenta la absorción de hierro.

Uso en poblaciones especiales

El cloranfenicol se metaboliza en el hígado a glucuronato de cloranfenicol (que es inactivo). Por lo tanto, en insuficiencia hepática, la dosis de cloranfenicol debe reducirse. No existe una reducción de dosis estándar para el cloranfenicol en la insuficiencia hepática, y la dosis debe ajustarse de acuerdo con las concentraciones plasmáticas medidas.

La mayor parte de la dosis de cloranfenicol se excreta por vía renal como metabolito inactivo, glucuronato de cloranfenicol. Solo una pequeña fracción del cloranfenicol se excreta sin cambios por los riñones. Los niveles plasmáticos deben controlarse en pacientes con insuficiencia renal, pero esto no es obligatorio. El éster de succinato de cloranfenicol (una forma de profármaco intravenoso) se excreta fácilmente sin cambios por los riñones, más que la base de cloranfenicol, y esta es la razón principal por la que los niveles de cloranfenicol en la sangre son mucho más bajos cuando se administra por vía intravenosa que por vía oral.

El cloranfenicol pasa a la leche materna, por lo que debe evitarse durante la lactancia, si es posible.

Monitoreo de dosis

Los niveles plasmáticos de cloranfenicol deben controlarse en recién nacidos y pacientes con función hepática anormal. Los niveles plasmáticos deben controlarse en todos los niños menores de cuatro años, los ancianos y los pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la eficacia y la toxicidad del cloranfenicol están asociadas con una concentración sérica máxima, los niveles máximos (una hora después de administrar la dosis intravenosa) deben ser de 10 a 20 µg/ml con toxicidad > 40 µg/ml; los niveles mínimos (tomados inmediatamente antes de una dosis) deben ser de 5 a 10 µg/ml.

Interacciones medicamentosas

La administración concomitante de cloranfenicol con fármacos depresores de la médula ósea está contraindicada, aunque se han descartado en gran medida las preocupaciones sobre la anemia aplásica asociada con el cloranfenicol ocular.

El cloranfenicol es un potente inhibidor de las isoformas CYP2C19 y CYP3A4 del citocromo P450 en el hígado. La inhibición de CYP2C19 provoca una disminución del metabolismo y, por lo tanto, un aumento de los niveles de, por ejemplo, antidepresivos, antiepilépticos, inhibidores de la bomba de protones y anticoagulantes si se administran de forma concomitante. La inhibición de CYP3A4 provoca un aumento de los niveles de, por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio, inmunosupresores, fármacos quimioterapéuticos, benzodiazepinas, antifúngicos azólicos, antidepresivos tricíclicos, antibióticos macrólidos, ISRS, estatinas, antiarrítmicos cardíacos, antivirales, anticoagulantes e inhibidores de la PDE5.

Antagónico de drogas

El cloranfenicol es antagonista de la mayoría de las cefalosporinas y se debe evitar el uso de ambas juntas en el tratamiento de infecciones.

Sinergismo farmacológico

Se ha demostrado que el cloranfenicol tiene un efecto sinérgico cuando se combina con fosfomicina frente a aislados clínicos de Enterococcs faecium.

Mecanismo de acción

El cloranfenicol es un agente bacteriostático que inhibe la síntesis de proteínas. Previene el alargamiento de la cadena de proteínas al inhibir la actividad de la peptidil transferasa del ribosoma bacteriano. Se une específicamente a los residuos A2451 y A2452 en el ARNr 23S de la subunidad ribosómica 50S, evitando la formación de enlaces peptídicos. El cloranfenicol interfiere directamente con la unión del sustrato en el ribosoma, en comparación con los macrólidos, que bloquean estéricamente la progresión del péptido en crecimiento.

Historia

El cloranfenicol se aisló por primera vez de Streptomyces venezuelae en 1947 y en 1949 un equipo de científicos de Parke-Davis, incluida Mildred Rebstock, publicó su identificación de la estructura química y su síntesis.

En 1972, el senador Ted Kennedy combinó los dos ejemplos del Estudio de sífilis de Tuskegee y los experimentos con cloranfenicol infantil de Los Ángeles de 1958 como temas iniciales de una investigación del Subcomité del Senado sobre experimentos médicos peligrosos en seres humanos.

En 2007, la acumulación de informes que asociaban anemia aplásica y discrasia sanguínea con colirios de cloranfenicol condujo a la clasificación de "carcinógeno humano probable" según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, con base en los informes de casos conocidos publicados y los informes espontáneos enviados a el Registro Nacional de Efectos Secundarios Oculares Inducidos por Medicamentos.

Sociedad y cultura

Nombres

El cloranfenicol está disponible como genérico en todo el mundo bajo muchas marcas y también bajo varios nombres genéricos en Europa del Este y Rusia, incluidos clornitromicina, levomicetina y cloromicetina; el racemato se conoce como sintomicetina.

Formulaciones

Puro cloramphenicol

El cloranfenicol está disponible en forma de cápsula o líquido. En algunos países, se vende como éster de palmitato de cloranfenicol (CPE). El CPE es inactivo y se hidroliza a cloranfenicol activo en el intestino delgado. No se observa diferencia en la biodisponibilidad entre cloranfenicol y CPE.

La fabricación de cloranfenicol oral en los EE. UU. se detuvo en 1991, porque la gran mayoría de los casos de anemia aplásica asociados con el cloranfenicol están asociados con la preparación oral. No hay ninguna formulación oral de cloranfenicol disponible en los EE. UU. para uso humano.

En biología molecular, el cloranfenicol se prepara en etanol.

Intravenoso

La preparación intravenosa (IV) de cloranfenicol es el éster de succinato. Esto crea un problema: el éster de succinato de cloranfenicol es un profármaco inactivo y primero debe hidrolizarse a cloranfenicol; sin embargo, el proceso de hidrólisis suele ser incompleto y el 30% de la dosis se pierde y se elimina en la orina. Las concentraciones séricas de cloranfenicol intravenoso son sólo el 70% de las que se alcanzan cuando el cloranfenicol se administra por vía oral. Por este motivo, la dosis debe aumentarse a 75 mg/kg/día cuando se administra por vía IV para alcanzar niveles equivalentes a la dosis oral.

Graso

El cloranfenicol oleoso (o suspensión de aceite de cloranfenicol) es una preparación de cloranfenicol de acción prolongada que Roussel introdujo por primera vez en 1954; comercializado como Tifomicina, originalmente se usó como tratamiento para la fiebre tifoidea. Roussel detuvo la producción de cloranfenicol oleoso en 1995; la Fundación de la Asociación Internacional de Dispensarios lo fabrica desde 1998, primero en Malta y luego en India desde diciembre de 2004.

El cloranfenicol oleoso se utilizó por primera vez para tratar la meningitis en 1975 y, desde entonces, numerosos estudios han demostrado su eficacia. Es el tratamiento más barato disponible para la meningitis (US$5 por curso de tratamiento, en comparación con US$30 por ampicilina y US$15 por cinco días de ceftriaxona). Tiene la gran ventaja de que requiere una sola inyección, mientras que la ceftriaxona tradicionalmente se administra diariamente durante cinco días. Esta recomendación aún puede cambiar, ahora que se ha demostrado que una dosis única de ceftriaxona (con un costo de US$ 3) es equivalente a una dosis de cloranfenicol oleoso.

Gotas para los ojos

El cloranfenicol se usa en preparaciones tópicas (ungüentos y colirios) para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana. Existen informes de casos aislados de anemia aplásica después del uso de colirios de cloranfenicol, pero se estima que el riesgo es del orden de menos de uno en 224.716 prescripciones. En México, este es el tratamiento utilizado profilácticamente en recién nacidos por conjuntivitis neonatal.

Usos veterinarios

Aunque su uso en medicina veterinaria está muy restringido, el cloranfenicol todavía tiene algunos usos veterinarios importantes. Actualmente se considera el tratamiento más útil de la enfermedad por clamidia en los koalas. La farmacocinética del cloranfenicol se ha investigado en koalas.