Clonidina

Clonidina, vendida bajo la marca Catapres entre otras, es un medicamento agonista adrenérgico α2 utilizado para tratar la presión arterial alta, el TDAH, la abstinencia de drogas (alcohol, opioides)., o nicotina), enrojecimiento menopáusico, diarrea, espasticidad y ciertas afecciones dolorosas. Se usa por vía oral (por vía oral), mediante inyección o como parche cutáneo transdérmico. El inicio de acción suele ser en una hora y los efectos sobre la presión arterial duran hasta ocho horas.

Los efectos secundarios comunes incluyen sequedad de boca, mareos, dolores de cabeza, hipotensión y somnolencia. Los efectos secundarios graves pueden incluir alucinaciones, arritmias cardíacas y confusión. Si se suspende rápidamente, pueden producirse efectos de abstinencia. No se recomienda su uso durante el embarazo o la lactancia. La clonidina reduce la presión arterial al estimular los receptores α2 en el cerebro, lo que resulta en la relajación de muchas arterias.

La clonidina fue patentada en 1961 y comenzó a utilizarse médicamente en 1966. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el medicamento número 75 más recetado en los Estados Unidos, con más de 9 millones de recetas.

Usos médicos

La clonidina se usa para tratar la presión arterial alta, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la abstinencia de drogas (alcohol, opioides o tabaquismo), los enrojecimientos menopáusicos, la diarrea y ciertas afecciones dolorosas. También tiene algunos usos no autorizados para el insomnio episódico, el síndrome de piernas inquietas y la ansiedad, entre otros usos.

Hipertensión resistente

La clonidina puede ser eficaz para reducir la presión arterial en personas con hipertensión resistente.

La clonidina actúa ralentizando la frecuencia del pulso y ejerce una reducción de las concentraciones séricas de renina, aldosterona y catecolaminas.

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

La clonidina puede mejorar los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en algunas personas, pero causa muchos efectos adversos y el efecto beneficioso es modesto. En Australia, la clonidina es un uso aceptado pero no aprobado para el TDAH por la TGA. La clonidina, junto con el metilfenidato, se ha estudiado para el tratamiento del TDAH. Si bien no es tan eficaz como el metilfenidato en el tratamiento del TDAH, la clonidina ofrece algunos beneficios; También puede resultar útil en combinación con medicamentos estimulantes. Algunos estudios muestran que la clonidina es más sedante que la guanfacina, que puede ser mejor a la hora de acostarse junto con un estimulante excitante por la mañana. La clonidina se ha utilizado para reducir los trastornos del sueño en el TDAH, incluso para ayudar a compensar el insomnio asociado a estimulantes.

Abstinencia de drogas

La clonidina se puede utilizar para aliviar los síntomas de abstinencia de drogas asociados con la interrupción abrupta del uso prolongado de opioides, alcohol, benzodiazepinas y nicotina. Puede aliviar los síntomas de abstinencia de opioides al reducir la respuesta del sistema nervioso simpático, como taquicardia e hipertensión, hiperhidrosis (sudoración excesiva), sofocos y sofocos y acatisia. También puede resultar útil para ayudar a los fumadores a dejar de fumar. El efecto sedante también puede resultar útil. La clonidina también puede reducir la gravedad del síndrome de abstinencia neonatal en bebés nacidos de madres que usan ciertas drogas, particularmente opioides. En bebés con síndrome de abstinencia neonatal, la clonidina puede mejorar la puntuación neuroconductual de la red de la unidad de cuidados intensivos neonatales.

También se ha sugerido la clonidina como tratamiento para casos raros de abstinencia de dexmedetomidina.

Espasticidad

La clonidina tiene algún papel en el tratamiento de la espasticidad, actuando principalmente inhibiendo la transmisión sensorial excesiva por debajo del nivel de la lesión. Su uso, sin embargo, es principalmente como agente de segunda o tercera línea, debido a efectos secundarios como hipotensión, bradicardia y somnolencia.

Otros usos

La clonidina también tiene varios usos no autorizados y se ha recetado para tratar trastornos psiquiátricos, incluidos el estrés, los trastornos del sueño, la hiperactivación causada por el trastorno de estrés postraumático, el trastorno límite de la personalidad y otros trastornos de ansiedad. La clonidina también es un sedante suave y puede usarse como premedicación antes de una cirugía o procedimientos. También se ha estudiado como una forma de calmar los episodios maníacos agudos. También se ha estudiado ampliamente su uso epidural para el dolor durante un ataque cardíaco y el dolor postoperatorio e intratable. La clonidina se puede utilizar en el síndrome de piernas inquietas. También se puede utilizar para tratar el enrojecimiento y el enrojecimiento facial asociados con la rosácea. También se ha utilizado con éxito por vía tópica en un ensayo clínico como tratamiento para la neuropatía diabética. La clonidina también se puede utilizar para las migrañas y los sofocos asociados con la menopausia. La clonidina también se ha utilizado para tratar la diarrea refractaria asociada con el síndrome del intestino irritable, la incontinencia fecal, la diabetes, la diarrea asociada con la abstinencia de opioides, la insuficiencia intestinal, los tumores neuroendocrinos y el cólera. La clonidina se puede utilizar en el tratamiento del síndrome de Tourette (específicamente para los tics). La clonidina también ha tenido cierto éxito en ensayos clínicos para ayudar a eliminar o mejorar los síntomas del trastorno de percepción persistente de alucinógenos (HPPD).

La inyección de agonistas del receptor α2 en el espacio de la articulación de la rodilla, incluida la clonidina, puede reducir la gravedad del dolor de rodilla después de una cirugía artroscópica de rodilla.

Se han desarrollado derivados de clonidina activados por luz (adrenoswitches) con fines de investigación y se ha demostrado que controlan el reflejo pupilar con luz en ratones ciegos mediante aplicación tópica.

Prueba de supresión de clonidina

La reducción de la noradrenalina circulante mediante clonidina se utilizó en el pasado como prueba de investigación para el feocromocitoma, que es un tumor que sintetiza catecolaminas y que generalmente se encuentra en la médula suprarrenal. En una prueba de supresión de clonidina, los niveles de catecolaminas en plasma se miden antes y 3 horas después de que se haya administrado al paciente una dosis de prueba oral de 0,3 mg. Se produce una prueba positiva si no hay disminución en los niveles plasmáticos.

Embarazo y lactancia

Está clasificado por la TGA de Australia como categoría de embarazo B3, lo que significa que ha demostrado algunos efectos perjudiciales sobre el desarrollo fetal en estudios con animales, aunque se desconoce la relevancia de esto para los seres humanos. La clonidina aparece en altas concentraciones en la leche materna; La concentración sérica de clonidina de un lactante es aproximadamente 2/3 de la de la madre. Se recomienda precaución en mujeres que están embarazadas, que planean quedar embarazadas o que están amamantando.

Efectos adversos

Los principales efectos adversos de la clonidina son sedación, sequedad de boca e hipotensión (presión arterial baja).

Por frecuencia

Muy frecuentes (>10% de frecuencia):

Comunes (frecuencia del 1 al 10 %):

Poco frecuentes (frecuencia del 0,1% al 1%):

Raros (<0,1 % de frecuencia):

Retiro

Debido a que la clonidina suprime el flujo simpático, lo que resulta en una presión arterial más baja, la interrupción repentina puede provocar hipertensión aguda debido a un rebote en el flujo simpático. En casos extremos, esto puede resultar en una crisis hipertensiva, que es una emergencia médica.

El tratamiento con clonidina generalmente debe reducirse gradualmente al suspenderlo para evitar que se produzcan efectos de rebote. El tratamiento de la hipertensión por abstinencia de clonidina depende de la gravedad de la afección. Reintroducción de clonidina para casos leves, alfa y betabloqueantes para situaciones más urgentes. Los betabloqueantes nunca deben usarse solos para tratar la abstinencia de clonidina, ya que la vasoconstricción alfa aún continuaría.

Farmacología

Mecanismo de acción

La clonidina atraviesa la barrera hematoencefálica.

Presión arterial alta

La clonidina trata la presión arterial alta estimulando los receptores α2 en el tronco del encéfalo, lo que disminuye la resistencia vascular periférica y reduce la presión arterial. Tiene especificidad hacia los receptores α₂ presinápticos en el centro vasomotor del tronco del encéfalo. Esta unión tiene un efecto simpaticolítico, suprime la liberación de norepinefrina, ATP, renina y neuropéptido Y que, si se liberan, aumentarían la resistencia vascular.

La clonidina también actúa como agonista de los receptores de imidazolina-1 (I1) en el cerebro y se plantea la hipótesis de que este efecto puede contribuir a reducir la presión arterial al reducir la señalización en el sistema nervioso simpático; este efecto actúa aguas arriba del efecto agonista α2 central de la clonidina.

La clonidina también puede causar bradicardia, en teoría al aumentar la señalización a través del nervio vago. Cuando se administra por vía intravenosa, la clonidina puede aumentar temporalmente la presión arterial al estimular los receptores α₁ en los músculos lisos de los vasos sanguíneos. Este efecto hipertensivo no es habitual cuando la clonidina se administra por vía oral o transdérmica.

La concentración plasmática de clonidina superior a 2,0 ng/ml no proporciona una reducción adicional de la presión arterial.

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

En el contexto del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el mecanismo de acción molecular de la clonidina se produce debido a su agonismo en el receptor adrenérgico α2A, el subtipo de receptor adrenérgico que se encuentra principalmente en el cerebro. Dentro del cerebro, los receptores adrenérgicos α_2A se encuentran en la corteza prefrontal (PFC), entre otras áreas. Los receptores adrenérgicos α_2A se encuentran en la hendidura presináptica de una neurona determinada y, cuando son activados por un agonista, el efecto sobre las neuronas posteriores es inhibidor. La inhibición se logra impidiendo la secreción del neurotransmisor norepinefrina. Por lo tanto, el agonismo de la clonidina sobre los receptores adrenérgicos α_2A en el PFC inhibe la acción de las neuronas posteriores al prevenir la secreción de norepinefrina.

Este mecanismo es similar a la inhibición fisiológica del cerebro de las neuronas PFC por parte del locus ceruleus (LC), que secreta norepinefrina en el PFC. Aunque la norepinefrina también puede unirse a los receptores adrenérgicos objetivo en la neurona aguas abajo (de lo contrario induciendo un efecto estimulante), la norepinefrina también se une a los receptores adrenérgicos α_2A (similar al mecanismo de acción de la clonidina), inhibiendo la liberación de norepinefrina por esa neurona e induciendo un efecto inhibidor. Debido a que el PFC es necesario para la memoria de trabajo y la atención, se cree que la inhibición de las neuronas PFC por parte de la clonidina ayuda a eliminar la atención irrelevante (y los comportamientos posteriores), mejorando la concentración de la persona y corrigiendo los déficits de atención.

Prueba de hormona de crecimiento

La clonidina estimula la liberación de la hormona GHRH desde el hipotálamo, lo que a su vez estimula la liberación pituitaria de la hormona del crecimiento. Este efecto se ha utilizado como parte de una "prueba de hormona del crecimiento" que puede ayudar a diagnosticar la deficiencia de la hormona del crecimiento en los niños.

Farmacocinética

Después de ser ingerida, la clonidina se absorbe rápidamente en el torrente sanguíneo con una biodisponibilidad general de alrededor del 70% al 80%. Las concentraciones máximas en plasma humano se producen entre 60 y 90 minutos para la fase de "liberación inmediata" (IR) del medicamento, que es más corta que la versión de "liberación extendida" (ER/XR) versión. La clonidina es bastante liposoluble y el logaritmo de su coeficiente de partición (log P) es igual a 1,6; En comparación, el log P óptimo para permitir que un fármaco activo en el sistema nervioso central humano penetre la barrera hematoencefálica es 2,0. Menos de la mitad de la porción absorbida de una dosis administrada por vía oral será metabolizada por el hígado en metabolitos inactivos, y aproximadamente la otra mitad se excreta sin cambios por los riñones. Aproximadamente una quinta parte de una dosis oral no se absorbe y, por tanto, se excreta por las heces. El trabajo con microsomas hepáticos muestra que en el hígado la clonidina se metaboliza principalmente por CYP2D6 (66%), CYP1A2 (10–20%) y CYP3A (0–20%) con contribuciones insignificantes de las enzimas menos abundantes CYP3A5, CYP1A1 y CYP3A4. La 4-hidroxiclonidina, el principal metabolito de la clonidina, también es un agonista α_2A, pero no es lipófila y no se cree que contribuya a los efectos de la clonidina, ya que no cruza la barrera hematoencefálica.

Las mediciones de la vida media de la clonidina varían ampliamente, entre 6 y 23 horas, y la vida media se ve muy afectada y prolongada en el caso de una función renal deficiente. Las variaciones en la vida media pueden atribuirse en parte a la genética CYP2D6. Algunas investigaciones han sugerido que la vida media de la clonidina depende de la dosis y aproximadamente se duplica con la dosis crónica, mientras que otros trabajos contradicen esto. Después de una dosis oral de 0,3 mg, un pequeño estudio de cinco pacientes realizado por Dollery et al. (1976) encontraron vidas medias que oscilaban entre 6,3 y 23,4 horas (media 12,7). Un estudio similar N=5 realizado por Davies et al. (1977) encontraron un rango más estrecho de vidas medias, entre 6,7 y 13 horas (promedio 8,6 horas), mientras que un estudio N=8 realizado por Keraäen et al. que incluyó a pacientes más jóvenes encontró una vida media algo más corta, de 7,5 horas.

Historia

La clonidina se introdujo en 1966. Se utilizó por primera vez como tratamiento para la hipertensión con el nombre comercial de Catapres.

Sociedad y cultura

Nombres de marcas

En junio de 2017, la clonidina se comercializaba con muchas marcas en todo el mundo: Arkamin, Aruclonin, Atensina, Catapin, Catapres, Catapresan, Catapressan, Chianda, Chlofazoline, Chlophazolin, Clonid-Ophtal, Clonidin, Clonidina, Clonidinã, Clonidine, Clonidine. clorhidrato, Clonidinhidrocloruro, Clonidini, Clonidinum, Clonigen, Clonistada, Clonnirit, Clophelinum, Dixarit, Duraclon, Edolglau, Haemiton, Hypodine, Hypolax, Iporel, Isoglaucon, Jenloga, Kapvay, Klofelino, Kochaniin, Lonid, Melzin, Menograine, Normopresan, Paracefan, Pinsanidina, Run Rui y Winpress. Se comercializó como fármaco combinado con clortalidona como Arkamin-H, Bemplas, Catapres-DIU y Clorpres, y en combinación con bendroflumetiazida como Pertenso.