Clasificación del cáncer de mama

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La clasificación del cáncer de mama divide el cáncer de mama en categorías según diferentes criterios y con distintos propósitos. Las categorías principales son el tipo histopatológico, el grado y el estadio del tumor, y la expresión de proteínas y genes. A medida que se desarrolla el conocimiento de la biología celular del cáncer, estas clasificaciones se actualizan.El propósito de la clasificación es seleccionar el mejor tratamiento. La eficacia de un tratamiento específico se demuestra para un cáncer de mama específico (generalmente mediante ensayos clínicos aleatorizados y controlados). Ese tratamiento podría no ser eficaz en otro tipo de cáncer de mama. Algunos cánceres de mama son agresivos y potencialmente mortales, y deben tratarse con tratamientos agresivos que tienen importantes efectos adversos. Otros cánceres de mama son menos agresivos y pueden tratarse con tratamientos menos agresivos, como la tumorectomía.Los algoritmos de tratamiento se basan en la clasificación del cáncer de mama para definir subgrupos específicos, cada uno de los cuales se trata según la mejor evidencia disponible. Los aspectos de la clasificación deben evaluarse y validarse cuidadosamente, de modo que se minimicen los efectos de confusión, convirtiéndolos en verdaderos factores pronósticos, que estiman los resultados de la enfermedad, como la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia global en ausencia de terapia, o en verdaderos factores predictivos, que estiman la probabilidad de respuesta o no a un tratamiento específico.La clasificación del cáncer de mama suele basarse, aunque no siempre, principalmente en el aspecto histológico del tejido tumoral. Una variante de este enfoque, definida a partir de los hallazgos del examen físico, es que el cáncer de mama inflamatorio (CMI), una forma de carcinoma ductal o cáncer maligno en los conductos, se distingue de otros carcinomas por el aspecto inflamado de la mama afectada, lo cual se correlaciona con una mayor agresividad del cáncer.

Planes o aspectos

Sinopsis

Los cánceres de mama se pueden clasificar según diferentes esquemas. Cada uno de estos aspectos influye en la respuesta al tratamiento y el pronóstico. La descripción de un cáncer de mama idealmente incluiría todos estos aspectos de la clasificación, así como otros hallazgos, como los signos detectados en la exploración física. Una clasificación completa incluye el tipo histopatológico, el grado, el estadio (TNM), el estado del receptor y la presencia o ausencia de genes, determinada mediante pruebas de ADN.
  • Histopatología. Aunque el cáncer de mama tiene muchas histologías diferentes, la gran mayoría de los cánceres de mama se derivan del epitelio recubriendo los conductos o los lobules, y se clasifican como carcinoma ductal mamario. Carcinoma in situ es proliferación de células cancerosas dentro del tejido epitelial sin invasión del tejido circundante. En cambio, carcinoma invasivo invade el tejido circundante. La invasión espacial perineural y/o linfvascular generalmente se considera parte de la descripción histológica de un cáncer de mama, y cuando presente puede estar asociada con una enfermedad más agresiva.
  • Grado. La graduación se centra en la aparición de las células cancerosas de mama en comparación con la aparición del tejido mamario normal. Las células normales en un órgano como el seno se diferencian, lo que significa que toman formas y formas específicas que reflejan su función como parte de ese órgano. Las células cancerosas pierden esa diferenciación. En el cáncer, las células que normalmente se alinean de forma ordenada para formar los conductos de leche se desorganizan. La división celular se vuelve incontrolada. Los núcleos celulares se vuelven menos uniformes. Los patólogos describen células bien diferenciadas (de bajo grado), moderadamente diferenciadas (de grado intermedio), y mal diferenciadas (de alto grado) ya que las células pierden progresivamente las características vistas en las células mamarias normales. Los cánceres mal diferenciados tienen un pronóstico peor.
  • Etapa. La clasificación TNM para el estadificación del cáncer de mama se basa en el tamaño del cáncer donde comenzó originalmente en el cuerpo y los lugares a los que ha viajado. Estas características del cáncer se describen como el tamaño del tumor (T), si el tumor se ha diseminado o no a los ganglios linfáticos (N) en las axilas, el cuello y dentro del pecho, y si el tumor ha metástasis (M) (es decir, diseminado a una parte más distante del cuerpo). El tamaño más grande, la diseminación nodal y la metástasis tienen un mayor número de estadio y un pronóstico peor. Las etapas principales son:
    • Estadio 0 que es enfermedad in situ o enfermedad de Paget del pezón. Estadio 0 es una condición pre-canceroso o marcador, ya sea carcinoma ductal in situ (DCIS) o carcinoma lobular in situ (LCIS).
    • Las etapas 1–3 están dentro de los ganglios linfáticos regionales o de mama.
    • La etapa 4 es un cáncer metastásico. El cáncer de mama metastásico tiene un pronóstico menos favorable.
  • Estado del receptor. Las células tienen receptores en su superficie y en su citoplasma y núcleo. Los mensajeros químicos como las hormonas se unen a los receptores, y esto causa cambios en la célula. Las células cancerosas de mama pueden o no tener muchos tipos diferentes de receptores, los tres más importantes en la clasificación actual son: receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR), y HER2/neu. Las células con o sin estos receptores se llaman ER positivo (ER+), ER negativo (ER-), PR positivo (PR+), PR negativo (PR-), HER2 positivo (HER2+), y HER2 negativo (HER2-). Las células con ninguno de estos receptores se denominan negativos basales o triples. HER2-low tiene algunas proteínas HER2 en la superficie celular, pero no lo suficiente para clasificarse como HER2 positivo. Trastuzumab deruxtecan es la primera terapia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) dirigida a personas con el subtipo de cáncer de mama bajo HER2.
  • Clasificación basada en el ADN. Comprender los detalles específicos de un cáncer de mama en particular puede incluir el análisis del ADN de células cancerosas o el ARN por varios enfoques de laboratorio diferentes. Cuando se identifican mutaciones específicas de ADN o perfiles de expresión génica en las células cancerosas esto puede guiar la selección de tratamientos, ya sea apuntando a estos cambios, o prediciendo de estas alteraciones que las terapias no apuntadas son más eficaces.
  • Otros enfoques de clasificación.
    • Los modelos informáticos como Adjuvant pueden combinar los diversos aspectos de clasificación según algoritmos validados y gráficos visualmente atractivos que ayudan en decisiones de tratamiento.
    • El índice pronóstico USC/Van Nuys (VNPI) clasifica el carcinoma ductal in situ (DCIS) en categorías de riesgo disimilares que pueden tratarse en consecuencia.
    • La elección de qué tratamiento recibir puede ser influenciada sustancialmente por evaluaciones de la comorbilidad.
    • Los cánceres de mama familiares pueden sufrir un tratamiento disimilar (como la mastectomía).

Histopatología

Tipos histopatológicos de cáncer de mama, con incidencias y pronósticos relativos.
Ducts and lobules, the locations of ductal and lobular carcinoma, respectively.
La clasificación histopatológica se basa en las características observadas en la microscopía óptica de las muestras de biopsia. Se pueden clasificar, a grandes rasgos, en:
  • Carcinoma in situ. Este grupo constituye alrededor del 15-30% de biopsias de mama, más aún en países con alta cobertura de programas de detección de mamas. Estos tienen pronóstico favorable, con tasas de supervivencia de 5 años de 97-99%.
  • Carcinoma invasivo. Este grupo constituye el otro 70-85%. El tipo más común de este grupo es el carcinoma ductal invasivo, que representa alrededor del 80% de los carcinomas invasivos. En Estados Unidos, el 55% de los cánceres de mama son carcinoma ductal invasivo. El carcinoma lobular invasivo representa alrededor del 10% de los carcinomas invasivos, y el 5% de todos los cánceres de mama en Estados Unidos. La tasa global de supervivencia de 5 años para el carcinoma ductal invasivo y el carcinoma lobular invasivo fue de aproximadamente 85% en 2003. El carcinoma ducal in situ, por otro lado, es en sí mismo inofensivo, aunque si no se trata aproximadamente el 60% de estas lesiones DCIS de bajo grado se volverán invasivas durante 40 años en seguimiento.

Clasificación OMS

La clasificación de tumores de mama de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2012, que incluye tumores benignos (generalmente inofensivos) y malignos (cancerosos), recomienda los siguientes tipos patológicos:

Grado

La clasificación del cáncer de mama depende de la similitud microscópica de las células cancerosas con el tejido mamario normal, y se clasifica como bien diferenciado (bajo grado), moderadamente diferenciado (grado intermedio) y pobremente diferenciado (alto grado), lo que refleja células de apariencia progresivamente menos normal con un pronóstico cada vez peor. Si bien la clasificación se basa fundamentalmente en el comportamiento de las células biopsiadas y cultivadas, en la práctica, la clasificación de un cáncer determinado se obtiene evaluando la apariencia celular del tumor. Cuanto más parecida sea la apariencia de las células cancerosas a las normales, más lento será su crecimiento y mejor será el pronóstico. Si las células no están bien diferenciadas, tendrán un aspecto inmaduro, se dividirán más rápidamente y tenderán a diseminarse. Bien diferenciado se califica con un 1, moderado con un 2, y pobre o indiferenciado con un 3 o 4 (según la escala utilizada).El sistema Nottingham se recomienda para la clasificación del cáncer de mama. También se denomina sistema Bloom-Richardson-Elston (BRE) o la modificación de Elston-Ellis del sistema Scarff-Bloom-Richardson. Clasifica los carcinomas de mama sumando las puntuaciones de formación de túbulos, pleomorfismo nuclear y recuento mitótico, cada una de las cuales recibe de 1 a 3 puntos. Las puntuaciones de cada uno de estos tres criterios se suman para obtener la puntuación final y la calificación correspondiente. No es aplicable a carcinomas medulares, que son histológicamente de alto grado por definición, mientras que son clínicamente de bajo grado si los ganglios linfáticos son negativos. Tampoco es aplicable a carcinomas metaplásicos.Los criterios de calificación son los siguientes:

Formación de tubulos

Tubule formation score in the Nottingham system
Este parámetro evalúa el porcentaje del tumor que forma estructuras ductales normales. En el cáncer, se produce una falla en los mecanismos que las células utilizan para unirse y comunicarse entre sí, formando tejidos como conductos, por lo que las estructuras tisulares se vuelven menos ordenadas.Nota: Se debe considerar el aspecto general del tumor.
  • 1 punto: formación tubular en más del 75% del tumor (también puede denominarse "majoridad del tumor")
  • 2 puntos: formación tubular en 10 a 75% del tumor ("moderado")
  • 3 puntos: formación tubular en menos del 10% del tumor ("pequeña o ninguna")

Pleomorfismo nuclear

Este parámetro evalúa si los núcleos celulares son uniformes, como los de las células epiteliales del conducto mamario normal, o si son más grandes, más oscuros o irregulares (pleomórficos). En el cáncer, los mecanismos que controlan los genes y cromosomas en el núcleo se deterioran, y los núcleos irregulares y los cambios pleomórficos son signos de reproducción celular anormal.Nota: Se deben evaluar las áreas de cáncer que presentan células con mayores anomalías celulares.
  • 1 punto: núcleos con variación mínima o leve en tamaño y forma
  • 2 puntos: núcleos con variación moderada en tamaño y forma
  • 3 puntos: núcleos con marcada variación en tamaño y forma
  • Ductal carcinoma with mild nuclear pleomorphism.
    Carcinoma ductal con pleomorfismo nuclear leve.
  • Invasive ductal carcinoma with moderate nuclear pleomorphism.
    Carcinoma ductal invasivo con pleomorfismo nuclear moderado.
  • Invasive lobular carcinoma with moderate nuclear pleomorphism.
    Carcinoma lobular invasivo con pleomorfismo nuclear moderado.
  • Invasive ductal carcinoma with marked nuclear pleomorphism.
    Carcinoma ductal invasivo con marcada pleomorfismo nuclear.

Conteo mitótico

Apariciones de mitosis en cáncer de mama
Este parámetro evalúa la cantidad de figuras mitóticas (células en división) que observa el patólogo en un microscopio de alta potencia de 10x. Una de las características del cáncer es la división celular descontrolada. Cuantas más células se dividan, peor será el cáncer.

Nota: Las cifras mitóticas se cuentan solo en la periferia del tumor y el conteo debe comenzar en las áreas con mayor actividad mitótica.

Conteo mitótico por 10 campos de alta potencia (HPF)
Zona por HPFPuntuación
0,096 mm20,12 mm20,16 mm20,27 mm20,31 mm2
0-30-40-50-90-111
4-75-86 a 1010 a 1912-222
■ 7■ 8■10■19.223

Categoría general

Las puntuaciones de cada uno de estos tres criterios se suman para obtener una puntuación general final y la calificación correspondiente, como se indica a continuación:
  • Tumor de 3-5 grados 1 (bien diferenciado). El mejor pronóstico.
  • tumor de 6-7 grados 2 (diferenciado moderadamente). Pronóstico medio.
  • tumor de 8-9 grados 3 (pobre diferenciado). El peor pronóstico.
Los tumores de grado bajo, con un pronóstico más favorable, pueden tratarse de forma menos agresiva y tienen una mejor tasa de supervivencia. Los tumores de grado alto se tratan de forma más agresiva, y su intrínsecamente peor tasa de supervivencia puede justificar los efectos adversos de medicamentos más agresivos.

Etapa

La estadificación es el proceso que determina la cantidad de cáncer presente en el cuerpo y su ubicación. El objetivo fundamental de la estadificación es describir la extensión o gravedad del cáncer de una persona y agrupar los cánceres con pronóstico y tratamiento similares. La estadificación del cáncer de mama es un aspecto de la clasificación del cáncer de mama que ayuda a tomar decisiones de tratamiento adecuadas, al considerarse junto con otros aspectos de la clasificación, como los niveles de receptores de estrógeno y progesterona en el tejido canceroso, el estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu), la menopausia y el estado general de salud de la persona.La información de estadificación que se obtiene antes de la cirugía, por ejemplo, mediante mamografía, radiografías y tomografías computarizadas, se denomina estadificación clínica, y la estadificación quirúrgica se conoce como estadificación patológica.La estadificación patológica es más precisa que la clínica, pero esta última es el primer tipo de estadificación, y a veces el único. Por ejemplo, si la estadificación clínica revela enfermedad en estadio IV, una cirugía extensa podría no ser útil y, como corresponde, se obtendrá información incompleta sobre la estadificación patológica.El Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (AJCC) y la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) recomiendan la estadificación TNM, un procedimiento de dos pasos. Su sistema TNM, que ahora desarrollan conjuntamente, clasifica primero el cáncer según varios factores: T para tumor, N para ganglios linfáticos y M para metástasis, y luego agrupa estos factores TNM en estadios generales.

Tumor primario (T)

Tumor: Los valores tumorales (TX, T0, Tis, T1, T2, T3 o T4) dependen del cáncer en el sitio de origen primario en la mama, como se indica a continuación:
  • TX: incapacidad para evaluar ese sitio
  • Tis: carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma lobular in situ (LCIS) o enfermedad de Paget
  • T1: Menos de 2 cm
  • T1a: 0,1 a 0,5 cm
  • T1b: 0,5 a 1,0 cm
  • T1c: 1.0 a 2.0 cm
  • T2: 2 a 5 cm
  • T3: Más grande que 5 cm
  • T4
  • T4a: Participación en la pared del pecho
  • T4b: Participación en la piel
  • T4c: Ambos 4a y 4b
  • T4d: Cáncer de mama inflamatorio, circunstancia clínica donde los cambios típicos de la piel implican al menos un tercio de la mama.

Regional Lymph Nodes (N)

Ganglio linfático: Los valores de ganglio linfático (NX, N0, N1, N2 o N3) dependen de la cantidad, el tamaño y la ubicación de los depósitos de células de cáncer de mama en diversos ganglios linfáticos regionales, como la axila (ganglios linfáticos axilares), la zona del cuello (ganglios linfáticos supraclaviculares) y el interior del tórax (ganglios linfáticos mamarios internos). La axila se divide en tres niveles: el nivel I corresponde a la axila inferior, ubicada por debajo o fuera del borde inferior del músculo pectoral menor; el nivel II corresponde a la axila media, definida por los bordes del músculo pectoral menor; y el nivel III, o axila alta (apical), ubicada por encima del músculo pectoral menor. Cada estadio es el siguiente:
  • N0: Hay algunos matices a las definiciones oficiales para la enfermedad N0, que incluye:
  • N0(i+): tumor aislado Los racimos celulares (CCI), que son pequeños racimos de células no mayores de 0,2 mm, o células tumorales individuales, o un racimo de menos de 200 células en una única sección histológica, ya sea detectada por histología rutinaria o inmunohistoquímica.
  • N0(mol-): los ganglios linfáticos regionales no tienen metástasis histológicamente, pero tienen hallazgos moleculares positivos (RT-PCR).
  • N1: Metástasis en ganglios linfáticos axilares 1-3 y/o en ganglios mamarios internos; y/o en ganglios mamarios internos clínicamente negativos con micrometasis, o macrometasis en biopsia de ganglio linfático centinela centinela.
  • N1mi: Micrometastasis, es decir, grupos de ganglios linfáticos por lo menos 2 mm o 200 células, pero menos de 2.0 mm. Al menos un enfoque de carcinoma sobre 2.0 mm se llama "metástasis de ganglio linfático". Si un nodo califica como metástasis, todos los otros nodos incluso con foci más pequeño se cuentan también como metástasis.
  • N2: Nodos axilares fijos/matados.
  • N3
  • N3a – Nodos infraclaviculares Ipsilaterales
  • N3b – Nodos mamarios internos Ipsilaterales
  • N3c - Nodos supraclaviculares Ipsilaterales

Metastasas distantes (M)

  • M0: No hay evidencia clínica o radiográfica de metástasis distantes
  • M0(i+): Células tumorales detectadas molecularmente o microscópicamente en sangre circulante, médula ósea o tejido nodal no regional, no mayor de 0,2 mm, y sin evidencia clínica o radiográfica o síntomas o signos de metástasis, y que, tal vez contra-intuitivamente, no cambia la agrupación del estadio, ya que el estadificación en M0(i+) se realiza de acuerdo con los valores T y N
  • M1: metástasis detectables distantes, determinadas por medios clínicos y radiográficos clásicos, y/o metástasis que son histológicamente mayores de 0,2 mm.

Etapa general

Una combinación de T, N y M, como se indica a continuación:

  • Etapa 0: Tis
  • Etapa I: T1N0
  • Etapa II: T2N0, T3N0 T0N1, T1N1, o T2N1
  • Etapa III: Invasión en la piel y/o costillas, ganglios linfáticos mates, T3N1, T0N2, T1N2, T2N2, T3N2, AnyT N3, T4 any N, locally advanced breast cancer
  • Estadio IV: M1, cáncer avanzado de mama
Pronóstico de cáncer de mama por estadio
Etapa5 años
supervivencia
Etapa 0 100%
Etapa I 100%
Etapa II 90%
Etapa III 70%
Etapa IV 30%

Estadificación y pronóstico

El impacto de los diferentes estadios en el pronóstico se puede apreciar en la siguiente tabla, extraída de datos de pacientes del período 2013-2015 y utilizando la 8.ª edición del AJCC para la estadificación. Esta no muestra la influencia de factores adicionales importantes, como el estado del receptor de estrógeno (RE) o del receptor HER2/neu, ni refleja el impacto de los tratamientos más recientes.

Ediciones anteriores

Si bien la clasificación TNM es un sistema consensuado internacionalmente, ha evolucionado gradualmente a través de sus diferentes ediciones; las fechas de publicación y adopción de las ediciones del AJCC se resumen en la tabla de este artículo; las ediciones anteriores están disponibles para su descarga en línea desde el AJCC.Hay varios factores importantes a tener en cuenta al revisar informes de cánceres de mama individuales o al leer la literatura médica y aplicar los datos de estadificación.
Edición AJCCpublicadoentró en vigorCáncer de mama
enlace(s) y números de página
en el original
7 2009 2010 AJCC o NCI
6 2002 2003 AJCC; páginas originales 223-240
5 1997 1998 AJCC; páginas originales 171-180
4 1992 1993 AJCC; páginas originales 149-154
3 1988 1989 AJCC; páginas originales 145-150
2 1983 1984 AJCC; páginas originales 127-134
1 1977 1978 AJCC; páginas originales 101-108
Es fundamental tener en cuenta que los criterios del sistema TNM han variado con el tiempo, a veces de forma considerable, según las distintas ediciones publicadas por el AJCC y la UICC. Los lectores encontrarán ayuda en la tabla con enlaces directos a los capítulos sobre cáncer de mama de estas diversas ediciones.Como resultado, un estadio determinado puede tener un pronóstico muy diferente según la edición de estadificación utilizada, independientemente de cualquier cambio en los métodos de diagnóstico o tratamientos, un efecto que puede contribuir a la "migración de estadio". Por ejemplo, las diferencias en las categorías de 1998 y 2003 dieron lugar a que muchos cánceres se asignaran de forma diferente, con una aparente mejora en las tasas de supervivencia.En la práctica, los informes suelen utilizar la edición de estadificación vigente al inicio del estudio, en lugar de la fecha de aceptación o publicación. Sin embargo, conviene comprobar si el autor actualizó el sistema de estadificación durante el estudio o modificó las reglas de clasificación habituales para su uso específico en la investigación.Un efecto diferente en la estadificación surge de la evolución de las tecnologías que se utilizan para asignar a los pacientes a categorías específicas, de modo que los métodos cada vez más sensibles tienden a provocar que los cánceres individuales se reasignen a estadios más altos, lo que hace que sea inadecuado comparar el pronóstico de ese cáncer con las expectativas históricas para ese estadio.

Finalmente, por supuesto, otra consideración importante es el efecto de mejorar los tratamientos con el tiempo.

En ediciones anteriores se presentaron tres valores metastásicos (MX, M0 y M1), que se referían respectivamente a la ausencia de información adecuada, la ausencia confirmada o la presencia de células de cáncer de mama en lugares distintos a la mama y los ganglios linfáticos regionales, como el hueso, el cerebro y el pulmón.El AJCC ha proporcionado versiones en formato póster accesibles en la web de las versiones actuales de estos descriptores y grupos TNM con derechos de autor, y los lectores deben consultar esa información actualizada y precisa o los sitios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) o de la Red Nacional Integral del Cáncer, que los reproducen con la autorización del AJCC.Para obtener información precisa, completa y actualizada, consulte la documentación protegida por derechos de autor accesible del AJCC o la documentación autorizada del NCI o del NCCN; para ediciones anteriores, consulte el AJCC.

Estado de recepción

El estado de los receptores en los cánceres de mama se ha identificado tradicionalmente mediante inmunohistoquímica (IHQ), que tiñe las células según la presencia de receptores de estrógeno (RE), receptores de progesterona (PR) y HER2. Este sigue siendo el método más común para evaluar el estado de los receptores, pero los perfiles de expresión multigénica del ADN permiten clasificar los cánceres de mama en subtipos moleculares que generalmente corresponden al estado de los receptores mediante IHQ; una fuente comercial es la prueba BluePrint, como se describe en la siguiente sección.El estado de los receptores es una evaluación crucial para todos los cánceres de mama, ya que determina la idoneidad de tratamientos dirigidos como el tamoxifeno o el trastuzumab. Estos tratamientos se encuentran actualmente entre los tratamientos adyuvantes más eficaces para el cáncer de mama. Las células cancerosas con receptores de estrógeno positivos (ER+) dependen del estrógeno para su crecimiento, por lo que pueden tratarse con fármacos que reducen el efecto del estrógeno (p. ej., tamoxifeno) o la concentración real de estrógeno (p. ej., inhibidores de la aromatasa), y generalmente tienen un mejor pronóstico. Antes de los tratamientos modernos, las células cancerosas HER+ tenían un peor pronóstico; sin embargo, las células cancerosas HER2+ responden a fármacos como el anticuerpo monoclonal trastuzumab (en combinación con quimioterapia convencional), lo que ha mejorado significativamente el pronóstico. Por el contrario, el cáncer triple negativo (es decir, sin receptores positivos), al carecer de tratamientos dirigidos, ahora tiene un pronóstico comparativamente desfavorable.El receptor de andrógenos se expresa en el 80-90% de los cánceres de mama ER+ y en el 40% de los cánceres de mama "triple negativo". La activación de los receptores de andrógenos parece inhibir el crecimiento del cáncer de mama en los cánceres ER+, mientras que en los cánceres ER- parece actuar como promotor del crecimiento. Se están realizando esfuerzos para utilizarlo como marcador pronóstico y tratamiento.

Subtipo molecular

Tradicionalmente, el estado del receptor se evaluaba analizando cada receptor individualmente (ER, PR, HER2) uno por uno. Sin embargo, los enfoques más recientes los consideran en conjunto, junto con el grado tumoral, para categorizar el cáncer de mama en varias clases moleculares conceptuales que tienen diferentes pronósticos y pueden presentar distintas respuestas a terapias específicas. Las micromatrices de ADN han facilitado este enfoque, como se describe en la siguiente sección. Los subtipos moleculares propuestos incluyen:
  • Basal-like: ER-, PR- y HER2-; también llamado cáncer de mama triple negativo (TNBC). La mayoría de los cánceres de mama BRCA1 son de tipo basal TNBC.
  • Luminal A: ER+ y bajo grado
  • Luminoso B: ER+ pero a menudo de alto grado
  • Luminal ER-/AR+: (sobreponerse con apocrina y así llamada apocrina molecular) - recientemente identificado subtipo receptivo andrógeno que puede responder al tratamiento antihormonal con bicalutamide
  • ERBB2/HER2-amplified: has overexpressed HER2/neu
  • Seno normal
  • Claudin-low: una clase más descrita recientemente; a menudo triple-negativo, pero distinto en que hay baja expresión de proteínas de unión celular incluyendo E-cadherin y con frecuencia hay infiltración con linfocitos.
Comparación de subtipos moleculares del cáncer de mama.
Luminal ALuminal BERBB2/HER2-amplifiedBasal-like
Expresión genérica general Alta expresión de:
  • genes epiteliales Luminosos
  • Génes relacionados con las RCE
Comparado con Luminal A, mayor expresión de:
  • génes relacionados con la proliferación
  • genes relacionados con HER2

Baja expresión de:

  • genes epiteliales Luminosos
  • Génes relacionados con las RCE
  • Alta expresión de genes relacionados con HER2
  • Baja expresión de genes relacionados con las ER
Alta expresión de:
  • genes relacionados con el epitelial
  • genes relacionados con la proliferación

Baja expresión de:

  • genes relacionados con HER2
  • Génes relacionados con las RCE
Tipos de microscopía ligera
  • Carcinoma tubular
  • Carcinoma ductal invasivo de grado bajo
  • Carcinoma lobular clásico invasivo
  • Carcinoma ductal invasivo
  • Carcinoma micropapilar
  • Carcinoma invasivo pleomórfico
  • Carcinoma ductal invasivo de alto grado
  • Carcinoma invasivo pleomórfico
  • Carcinoma ductal invasivo de alto grado
  • Carcinoma metaplásico
  • Carcinoma medular
  • Carcinoma quístico adenoide
Inmunohistoquímica
  • Receptor de estrógeno positivo
  • Receptor de progesterona positivo en al menos 20% de los casos
  • HER2 negativo
  • Low Ki-67
  • Receptor de estrógeno positivo
  • Receptor de progesterona positivo en menos del 20% de los casos
  • HER2 positivo o alto Ki-67
  • HER2 positivo
  • Receptor de estrógeno y progesterona negativo
  • HER2, receptor de estrógeno y progesterona negativo
mutaciones genéticas
  • PI3KCA
  • MAPK3K1
  • GATA3
  • Amplificación CCDN1

Similar a luminal A but:

  • Inactivación TP53
  • Inactivación Rb
  • Trascripción relacionada con Myc
  • transcripción relacionada con FOXM1
  • Her2 amplicon y la firma correspondiente de la vía de señalización
  • TP53
  • Pérdida RB1
  • Pérdida BRCA1
  • Amplificación de MYC
  • PI3K/AKT pathway oversignaling

Clasificación del ADN

Clasificación tradicional del ADN

La clasificación tradicional del ADN se basaba en la observación general de que las células que se dividen más rápidamente tienen un peor pronóstico y dependía de la presencia de la proteína Ki67 o del porcentaje de ADN de células cancerosas en fase S. Estos métodos, y los sistemas de puntuación que utilizaban la ploidía del ADN, se utilizan con mucha menos frecuencia en la actualidad, ya que su capacidad predictiva y pronóstica era menor que la de otros esquemas de clasificación, como el estadio TNM. En cambio, los análisis modernos de ADN son cada vez más relevantes para definir la biología subyacente del cáncer y ayudar a elegir los tratamientos.

HER2/neu

El estado de HER2/neu puede analizarse mediante ensayos de hibridación in situ fluorescente (FISH). Algunos analistas prefieren este método, afirmando una mayor correlación que la inmunohistoquímica del receptor con la respuesta al trastuzumab, una terapia dirigida, pero las directrices permiten cualquiera de los dos métodos de prueba.

Microarrayos de ADN

Antecedentes

Clasificación molecular del cáncer de mama a partir de perfiles de expresión mRNA
Los microarrays de ADN han comparado células normales con células de cáncer de mama y han encontrado diferencias en la expresión de cientos de genes. Aunque se desconoce la importancia de muchas de estas diferencias genéticas, análisis independientes realizados por diferentes grupos de investigación han descubierto que ciertos grupos de genes tienden a coexpresarse. Estos grupos de coexpresión incluyen genes relacionados con receptores hormonales, genes relacionados con HER2, un grupo de genes basales y genes de proliferación. Como era de esperar, existe una considerable similitud entre las clasificaciones de receptores y microarrays, pero la asignación de tumores individuales no es en absoluto idéntica. A modo de ejemplo, algunos análisis han sugerido que aproximadamente el 75 % de los tumores basales de cáncer de mama triple negativo (CMTN) clasificados por receptor presentan el perfil de expresión de ADN esperado, y un 75 % similar de tumores con un perfil típico de expresión de ADN basal también son CMTN por receptor. Dicho de otra manera, para enfatizar las cosas, esto significa que el 25 % de los tumores basales de cáncer de mama triple negativo (CMTN), según una u otra clasificación, se excluyen de los resultados de la clasificación alternativa. Se está investigando qué esquema de clasificación (IHC del receptor o perfil de expresión de ADN) asigna con mayor fiabilidad terapias eficaces a determinados cánceres.Varias pruebas de microarrays de ADN comercializadas analizan grupos de genes y pueden ayudar a determinar cuál es el tratamiento más eficaz para un cáncer en particular. El uso de estos ensayos en cánceres de mama está respaldado por evidencia de Nivel II o Nivel III. Ninguna prueba ha sido verificada por evidencia de Nivel I, que se define rigurosamente como aquella derivada de un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado en el que los pacientes que utilizaron la prueba obtuvieron un mejor pronóstico que quienes no la utilizaron. Obtener evidencia de Nivel I extensa sería un desafío clínico y ético. Sin embargo, se están investigando activamente varios enfoques de validación.Se han desarrollado numerosos perfiles genéticos. Los más comercializados son:
  • Oncotype DX es compatible con evidencia de nivel II, y fue originalmente diseñado para usar en tumores positivos receptores de estrógeno (ER), y ha sido respaldado por la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y el NCCN.
  • MammaPrint sólo es compatible con evidencia de nivel III, se puede realizar en tumores positivos y negativos del receptor de estrógeno (ER) y tiene aprobación de la FDA.
  • Otras dos pruebas también sólo tienen evidencia Nivel III: Theros y MapQuant Dx.
Estos ensayos multigénicos, algunos comercializados parcialmente y otros completamente, han sido revisados científicamente para compararlos con otros métodos estándar de clasificación del cáncer de mama, como el grado y el estado del receptor. Si bien estos perfiles de expresión génica examinan diferentes genes individuales, parecen clasificar un tumor dado en grupos de riesgo similares y, por lo tanto, proporcionar predicciones concordantes del pronóstico.Si bien existe evidencia considerable de que estas pruebas pueden refinar las decisiones de tratamiento en una proporción significativa de cánceres de mama, son bastante costosas; los criterios de selección propuestos para determinar qué tumores específicos podrían beneficiarse de la evaluación con estos ensayos siguen siendo controvertidos, en particular en el caso de los cánceres con ganglios linfáticos positivos. Una revisión caracterizó estas pruebas genéticas en conjunto como una aportación de «información pronóstica modesta para pacientes con tumores HER2-positivos y triple negativos, pero cuando las medidas de riesgo clínico son equívocas (p. ej., expresión intermedia de ER y grado histológico intermedio), estos ensayos podrían orientar las decisiones clínicas».

Oncotype DX

Oncotype DX evalúa 16 genes relacionados con el cáncer y 5 genes de referencia de comparación normales, por lo que a veces se conoce como el ensayo de 21 genes. Fue diseñado para su uso en tumores con receptores de estrógeno (RE) positivos. La prueba se realiza en tejido fijado con formalina e incluido en parafina. Los resultados de Oncotype se informan como una Puntuación de Recurrencia (PR), donde una PR más alta se asocia con un peor pronóstico, lo que se refiere a la probabilidad de recurrencia sin tratamiento. Además de su función pronóstica, una PR más alta también se asocia con una mayor probabilidad de respuesta a la quimioterapia, lo que se denomina factor predictivo positivo.Estos resultados sugieren que Oncotype no solo estratifica el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos en diferentes grupos pronósticos, sino que también sugiere que los cánceres con un resultado particularmente favorable en la micromatriz Oncotype DX tienden a obtener un beneficio mínimo de la quimioterapia adyuvante, por lo que podría ser apropiado optar por evitar los efectos secundarios de dicho tratamiento adicional. Como ejemplo adicional, un programa de tratamiento clínico neoadyuvante que incluyó quimioterapia inicial seguida de cirugía y quimioterapia, radioterapia y hormonoterapia adicionales posteriores, encontró una fuerte correlación entre la clasificación de Oncotype y la probabilidad de una respuesta completa (RC) a la quimioterapia prequirúrgica.Dado que las características de alto riesgo pueden ya ser evidentes en muchos cánceres de alto riesgo, por ejemplo, la negatividad de los receptores hormonales o la enfermedad con HER-2 positivo, la prueba Oncotype puede mejorar especialmente la evaluación del riesgo derivada de las variables clínicas rutinarias en la enfermedad de riesgo intermedio. Los resultados, tanto en EE. UU. como a nivel internacional, sugieren que Oncotype puede ayudar en la toma de decisiones de tratamiento.Oncotype DX ha sido avalado por la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). El Panel de la NCCN considera el ensayo de 21 genes como una opción al evaluar ciertos tumores para ayudar a estimar la probabilidad de recurrencia y el beneficio de la quimioterapia, enfatizando que la puntuación de recurrencia debe usarse junto con otros elementos de clasificación del cáncer de mama al estratificar el riesgo. Oncotype cumplió con todos los criterios del Foro de Evaluación de Tecnología de California (CTAF) en octubre de 2006. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) no exige la aprobación de este tipo de pruebas si se realizan en un solo laboratorio operado por la empresa. Genomic Health, que desarrolló Oncotype DX, ofrece la prueba bajo estas normas de elaboración casera y, por lo tanto, en esa medida, el ensayo Oncotype DX no está específicamente aprobado por la FDA.

MammaPrint y BluePrint

El patrón genético MammaPrint es un panel de 70 genes en fase comercial, comercializado por Agendia, desarrollado en pacientes menores de 55 años con cáncer de mama sin afectación de ganglios linfáticos (N0). Esta prueba se comercializa para su uso en cáncer de mama, independientemente del estado del receptor de estrógeno (RE). Se realiza en tejido fijado con formalina e incluido en parafina. Tradicionalmente, MammaPrint utilizaba tejido congelado rápidamente, pero existe un fijador molecular a temperatura ambiente para su uso en los 60 minutos siguientes a la obtención de muestras de tejido fresco.El artículo principal de MammaPrint incluye un resumen de los ensayos clínicos con MammaPrint. La evidencia disponible sobre MammaPrint fue revisada por el Foro de Evaluación Tecnológica de California (CTAF) en junio de 2010; el informe escrito indicó que MammaPrint aún no cumplía todos los criterios del CTAF. MammaPrint cuenta con cinco autorizaciones de la FDA y es el único ensayo de microarrays disponible con la autorización de la FDA. Para ser elegible para el perfil de expresión génica de MammaPrint, un cáncer de mama debe presentar las siguientes características: estadio 1 o 2, tamaño del tumor menor de 5 cm, receptor de estrógeno positivo (ER+) o receptor de estrógeno negativo (ER-). En EE. UU., el tumor también debe ser negativo para ganglios linfáticos (N0), pero a nivel internacional, la prueba se puede realizar si el estado de los ganglios linfáticos es negativo o positivo con hasta 3 ganglios.Un método para evaluar el subtipo molecular de un cáncer de mama es mediante BluePrint, un panel de 80 genes en fase comercial comercializado por Agendia, ya sea como prueba independiente o en combinación con el perfil genético MammaPrint.

Otros ensayos de ADN y elección del tratamiento

La elección de los medicamentos de quimioterapia establecidos, si se necesita quimioterapia, también puede verse afectada por los análisis de ADN que predicen la resistencia o sensibilidad relativa. La expresión de la topoisomerasa II (TOP2A) predice la utilidad relativa de la doxorrubicina. La expresión de genes que regulan la tubulina puede ayudar a predecir la actividad de los taxanos.Diversas dianas de vías moleculares y resultados de ADN se están incorporando en el diseño de ensayos clínicos de nuevos medicamentos. Genes específicos como p53, NME1, BRCA y PIK3CA/Akt podrían estar asociados con la respuesta de las células cancerosas a fármacos de investigación innovadores. Las variantes polimórficas de BRCA1 y BRCA2 pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama, y estos cánceres tienden a expresar un perfil de genes, como p53, en un patrón denominado "BRCA-ness". Los cánceres derivados de mutaciones de BRCA1 y BRCA2, así como otros cánceres que comparten un perfil similar de "BRCA-ness", incluyendo algunos cánceres de mama triple negativos con receptores basales, podrían responder al tratamiento con inhibidores de PARP como olaparib. La combinación de estos nuevos medicamentos con agentes más antiguos como la 6-tioguanina (6TG) podría superar la resistencia que puede surgir en los cánceres BRCA a los inhibidores de PARP o a la quimioterapia basada en platino. Los inhibidores de mTOR, como el everolimus, pueden mostrar mayor efecto en mutantes PIK3CA/Akt e9 que en mutantes e20 o tipos silvestres.Los patrones de metilación del ADN pueden afectar epigenéticamente la expresión génica en el cáncer de mama y podrían contribuir a algunas de las diferencias observadas entre los subtipos genéticos.Los tumores que sobreexpresan la proteína 6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP6), correceptor de la vía de señalización Wnt, podrían representar un subtipo distinto de cáncer de mama y un posible objetivo terapéutico.Numerosas investigaciones clínicas analizaron si las pruebas de alelos polimórficos de genotipo variante de varios genes podían predecir la prescripción de tamoxifeno; esto se basó en posibles diferencias en la tasa de conversión de tamoxifeno a su metabolito activo, endoxifeno. Si bien algunos estudios habían sugerido una posible ventaja de las pruebas de CYP2D6, los datos de dos grandes ensayos clínicos no mostraron ningún beneficio. Las pruebas del polimorfismo CYP2C19*2 arrojaron resultados contradictorios. La utilidad médica de posibles biomarcadores de la respuesta al tamoxifeno, como HOXB13, PAX2 y la interacción de las isoformas alfa y beta del receptor de estrógeno (RE) con SRC3, aún no se ha definido por completo.

Otros enfoques de clasificación

Modelos informáticos

Los modelos informáticos consideran simultáneamente varios factores tradicionales para obtener predicciones de supervivencia individuales y calcular los posibles beneficios del tratamiento. Los algoritmos validados pueden presentar gráficos visualmente atractivos que facilitan la toma de decisiones terapéuticas. Además, existen otras clasificaciones de cáncer de mama y no se ha adoptado un sistema uniforme a nivel mundial.Adjuvant! se basa en cohortes estadounidenses y presenta gráficos de barras de colores que muestran información que puede ayudar en la toma de decisiones sobre terapias adyuvantes sistémicas. Se observó una validación exitosa con cohortes canadienses y holandesas. Adjuvant! pareció menos aplicable a una cohorte británica, por lo que PREDICT se está desarrollando en el Reino Unido.

Otras pruebas inmunohistoquímicas

Entre las pruebas inmunohistoquímicas que pueden estratificar mejor el pronóstico, la BCL2 ha demostrado ser prometedora en estudios preliminares.

Índice de pronóstico de Van Nuys

El índice pronóstico USC/Van Nuys (VNPI) clasifica el carcinoma ductal in situ (CDIS) en diferentes categorías de riesgo que pueden tratarse según corresponda.

Notas

  1. ^ a b c d e Área por campo de alta potencia para algunos tipos de microscopio:
    • Olympus BX50, BX40 o BH2 o AO o Nikon con ocular 15x: 0.096 mm2
    • AO con Ojo 10x: 0.12 mm2
    • Nikon o Olympus con ocular 10x: 0.16 mm2
    • Leitz Ortholux: 0,27 mm2
    • Leitz Diaplan: 0.31 mm2
      - "Infiltrar carcinoma ductal del pecho (carcinoma de ningún tipo especial)". Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford. Archivado desde el original el 11 de septiembre de 2019. Retrieved 2 de octubre 2019.

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