Citrato sintasa de ATP

La ATP citrato sintasa (también ATP citrato liasa (ACLY)) es una enzima que, en animales, cataliza un paso importante en la biosíntesis de ácidos grasos. Al convertir el citrato en acetil-CoA, la enzima conecta el metabolismo de los carbohidratos, que produce citrato como intermediario, con la biosíntesis de ácidos grasos, que consume acetil-CoA. En las plantas, la ATP citrato liasa genera precursores citosólicos de acetil-CoA de miles de metabolitos especializados, como ceras, esteroles y policétidos.La ATP citrato liasa es la principal enzima responsable de la síntesis de acetil-CoA citosólico en muchos tejidos. Esta enzima es un tetrámero de subunidades aparentemente idénticas. En animales, el producto, acetil-CoA, se utiliza en varias vías biosintéticas importantes, como la lipogénesis y la colesterogénesis. Se activa con la insulina.En las plantas, la ATP citrato liasa genera acetil-CoA para metabolitos sintetizados citosólicamente. El acetil-CoA no se transporta a través de las membranas subcelulares de las plantas. Dichos metabolitos incluyen: ácidos grasos alargados (utilizados en aceites de semillas, fosfolípidos de membrana, las ceramidas de los esfingolípidos, la cutícula, la cutina y la suberina); flavonoides; ácido malónico; fenólicos acetilados, alcaloides, isoprenoides, antocianinas y azúcares; e isoprenoides derivados del mevalonato (p. ej., sesquiterpenos, esteroles, brasinoesteroides); derivados de malonilo y acilo (d-aminoácidos, flavonoides malonilados, proteínas aciladas, preniladas y malonadas). La biosíntesis de novo de ácidos grasos en las plantas ocurre en los plástidos. Por lo tanto, la ATP citrato liasa no es relevante para esta vía.La citrato liasa de ATP es responsable de catalizar la conversión de citrato y coenzima A (CoA) en acetil-CoA y oxaloacetato, impulsada por la hidrólisis del ATP. En presencia de ATP y CoA, la citrato liasa cataliza la escisión del citrato para producir acetil-CoA, oxaloacetato, adenosín difosfato (ADP) y ortofosfato (P_i):

citrate + ATP + CoA → oxaloacetate + Acetyl-CoA + ADP + P_i

Esta enzima anteriormente tenía el número CE 4.1.3.8.La enzima es citosólica en plantas y animales.La enzima se compone de dos subunidades en plantas verdes (incluidas Chlorophyceae, Marchantimorpha, Bryopsida, Pinaceae, monocotiledóneas y eudicotiledóneas), especies de hongos, glaucófitas, Chlamydomonas y procariotas.Las enzimas ACL animales son homoméricas; es probable que la fusión de los genes ACLA y ACLB se produjera en las primeras etapas de la historia evolutiva de este reino.La ATP citrato liasa de mamíferos posee un dominio de unión a citrato N-terminal que adopta un plegamiento de Rossmann, seguido de un dominio de unión a CoA y un dominio de CoA-ligasa, y finalmente un dominio de citrato sintasa C-terminal. La hendidura entre los dominios de unión a CoA y citrato sintasa forma el sitio activo de la enzima, donde se unen tanto el citrato como la acetil-coenzima A.En 2010, se determinó la estructura de la citrato liasa de ATP humana truncada mediante difracción de rayos X con una resolución de 2,10 Å. En 2019, se determinó la estructura completa de ACLY humana en complejo con los sustratos coenzima A, citrato y Mg.ADP mediante cristalografía de rayos X con una resolución de 3,2 Å. Asimismo, en 2019, se determinó la estructura completa de ACLY en complejo con un inhibidor mediante métodos de crio-EM con una resolución de 3,7 Å. Otras estructuras de ACLY-A/B heteroméricas de la bacteria verde del azufre Chlorobium limicola y la arqueona Methanosaeta concilii muestran que la arquitectura de ACLY se conserva evolutivamente. Las estructuras completas de ACLY mostraron que la proteína tetramérica oligomeriza a través de su dominio C-terminal. El dominio C-terminal no se había observado en las estructuras cristalinas truncadas previamente determinadas. La región C-terminal de ACLY se ensambla en un módulo tetramérico estructuralmente similar a la citril-CoA liasa (CCL) presente en bacterias de ramificación profunda. Este módulo CCL cataliza la escisión del intermediario citril-CoA en los productos acetil-CoA y oxaloacetato. En 2019, también se reportaron estructuras crio-EM de ACLY humano, solo o unido a sustratos o productos. ACLY forma un homotetrámero con un módulo rígido de homología de citrato sintasa (CSH), flanqueado por cuatro dominios flexibles de homología de acetil-CoA sintetasa (ASH); la CoA se une a la interfaz CSH-ASH en conformaciones productivas o improductivas mutuamente excluyentes. La estructura de un mutante catalítico de ACLY en presencia de sustratos de ATP, citrato y CoA revela un intermediario de CoA y fósforo-citrato en el dominio N-terminal. También se determinaron las estructuras crio-EM de los productos y sustratos unidos a ACLY a 3,0 Å y 3,1 Å. Se determinó la estructura EM del mutante E599Q en complejo con CoA y el intermediario de fósforo-citrato a una resolución de 2,9 Å. La comparación entre estas estructuras de apo-ACLY y los ligandos unidos a ACLY demostró cambios conformacionales en el dominio ASH (dominio N-terminal) cuando se unen diferentes ligandos.La acción de la enzima puede ser inhibida por el conjugado de la coenzima A del ácido bempedoico, un compuesto que reduce el colesterol LDL en humanos. El medicamento fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en febrero de 2020 para su uso en Estados Unidos.

• Lill U, Schreil A, Eggerer H (Julio 1982). "Isolación de fragmentos enzimicamente activos formados por proteolisis limitada de la lisa de citato ATP". European Journal of Biochemistry. 125 3): 645 –50. doi:10.1111/j.1432-1033.1982.tb06731.x. PMID 6749502.
• Srere PA, Lipmann F (1953). "Una reacción enzimática entre citrate, adenosina triphosphate y coenzyme A". Journal of the American Chemical Society. 75 (19): 4874. doi:10.1021/ja01115a547.

• ATP Citrate Lyase en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.