Cinarizina

La Cinarizina es un antihistamínico y bloqueador de los canales de calcio del grupo de las difenilmetilpiperazinas. Se prescribe para las náuseas y los vómitos debidos al mareo u otras causas como la quimioterapia, el vértigo o la enfermedad de Ménière. La cinarizina es una de las principales causas de parkinsonismo inducido por fármacos.

La cinarizina fue sintetizada por primera vez como R1575 por Janssen Pharmaceutica en 1955. El nombre común se deriva del sustituyente cinamilo en uno de los átomos de nitrógeno, combinado con la terminación genérica "-rizina" para "antihistamínicos/vasodilatadores cerebrales (o periféricos)". No está disponible en los Estados Unidos ni en Canadá. También ha sido citado como uno de los medicamentos más utilizados para el mareo en la Royal Navy británica.

Usos médicos

La cinarizina se usa predominantemente para tratar las náuseas y los vómitos asociados con el mareo, el vértigo, la enfermedad de Ménière o el síndrome de Cogan. Es uno de los pocos fármacos que tiene un efecto beneficioso en el tratamiento crónico del vértigo y el tinnitus asociados con la enfermedad de Ménière.

En un estudio clínico (n=181), el tratamiento con cinarizina redujo la aparición de vértigo moderado en un 65,8 % y el vértigo extremo en un 89,8 %.

Actúa interfiriendo con la transmisión de señales entre el aparato vestibular del oído interno y el centro del vómito del hipotálamo al limitar la actividad de las células ciliadas vestibulares que envían señales sobre el movimiento. Se elimina la disparidad en el procesamiento de señales entre los receptores de movimiento del oído interno y los sentidos visuales, de modo que se reduce la confusión del cerebro sobre si el individuo está en movimiento o de pie. El vómito en el mareo podría ser un mecanismo compensatorio fisiológico del cerebro para impedir que el individuo se mueva y pueda adaptarse a la percepción de la señal, pero actualmente se desconoce la verdadera razón evolutiva de esta enfermedad.

Cuando se prescribe para problemas de equilibrio y vértigo, la cinarizina generalmente se toma dos o tres veces al día dependiendo de la cantidad de cada dosis y cuando se usa para tratar el mareo, la píldora se toma al menos dos horas antes de viajar y luego nuevamente cada cuatro. horas durante el viaje. Sin embargo, un estudio reciente de 2012 que comparó los efectos de la cinarizina con la escopolamina transdérmica para el tratamiento del mareo, concluyó que se informó que la escopolamina era significativamente más efectiva y tenía menos efectos secundarios adversos que la cinarizina. Esto llevó a la conclusión de que la escopolamina transdérmica es probablemente una mejor opción para el tratamiento del mareo por movimiento en tripulaciones navales y otros viajeros marítimos. Sin embargo, debido al aumento de los niveles de somnolencia causados por el medicamento, generalmente tiene un uso limitado en pilotos y tripulaciones aéreas que deben estar constantemente alerta.

Además, la cinarizina se puede utilizar en buceadores sin un mayor riesgo de toxicidad por oxígeno en el sistema nervioso central, que puede provocar convulsiones, y presenta un alto riesgo en el buceo con oxígeno en circuito cerrado. Esto también es relevante para los buceadores que podrían tener que someterse a una terapia de descompresión hipobárica, que utiliza alta presión de oxígeno y también podría verse afectado por cualquier riesgo de toxicidad del oxígeno del SNC inducido por la cinarizina. Sin embargo, la cinarizina no aumenta el riesgo de toxicidad y, de hecho, la evidencia incluso parece sugerir que la cinarizina puede ser beneficiosa para ayudar a retrasar la toxicidad del O2 en el sistema nervioso central. También hay evidencia de que la cinarizina puede usarse como un medicamento contra el asma eficaz cuando se toma con regularidad.

Más allá de un tratamiento antivértigo, la cinarizina también podría considerarse un fármaco nootrópico debido a sus capacidades vasorelajantes (debido al bloqueo de los canales de calcio), que ocurren principalmente en el cerebro, y al hecho de que también se usa como un sedante laberíntico. . La cinarizina inhibe el flujo de calcio hacia los glóbulos rojos, lo que aumenta la elasticidad de la pared celular, aumentando así su flexibilidad y haciendo que la sangre sea menos viscosa. Esto permite que la sangre viaje de manera más eficiente y efectiva a través de vasos estrechados para llevar oxígeno al tejido dañado. También se combina eficazmente con otros nootrópicos, principalmente piracetam; en tal combinación, cada fármaco potencia al otro para aumentar el suministro de oxígeno al cerebro. Un estudio en animales que comparó la eficacia de la cinarizina y la flunarizina (un derivado de la cinarizina que es entre 2,5 y 15 veces más potente para el tratamiento de la isquemia cerebral global transitoria), encontró que la cinarizina ayudó a mejorar las anomalías funcionales de la isquemia, pero no ayudó con daño a las neuronas. La flunarizina ofreció más protección neuronal, pero fue menos eficaz en el tratamiento de cambios de comportamiento posteriores.

También se ha descubierto que la cinarizina es un valioso tratamiento de segunda línea para la vasculitis urticarial idiopática.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios experimentados al tomar cinarizina varían desde leves hasta bastante graves. Los posibles efectos secundarios incluyen parkinsonismo inducido por fármacos, somnolencia, sudoración, sequedad de boca, dolor de cabeza, problemas de la piel, letargo, irritación gastrointestinal, reacciones de hipersensibilidad, así como problemas de movimiento, rigidez muscular y temblores. Debido a que la cinarizina puede causar somnolencia y visión borrosa, es importante que los usuarios se aseguren de que sus reacciones sean normales antes de conducir, operar maquinaria o realizar cualquier otro trabajo que pueda ser peligroso si no están completamente alerta o no pueden ver bien.

La cinarizina causa parkinsonismo agudo y crónico debido a su afinidad por los receptores D2, lo que contradice fuertemente su utilidad real para mejorar la salud neurológica. Los efectos antagonistas de la cinarizina sobre los receptores de dopamina D2 en el cuerpo estriado provocan síntomas de depresión, temblores, rigidez muscular, discinesia tardía y acatisia. 17 de cada 100 nuevos casos de parkinsonismo están relacionados con la administración de cinarizina o flunarizina. El parkinsonismo inducido por fármacos es la segunda causa principal de parkinsonismo. La evidencia sugiere que es uno de los metabolitos de la cinarizina, el C-2, el que desempeña un papel activo al contribuir al desarrollo del parkinsonismo inducido por fármacos. Las personas que corren mayor riesgo son los pacientes de edad avanzada, en particular las mujeres, y los pacientes que han estado tomando el medicamento durante un período de tiempo más prolongado. También hay evidencia de que los pacientes con antecedentes familiares de Parkinson o una predisposición genética a la enfermedad tienen más probabilidades de desarrollar la forma inducida por fármacos de esta enfermedad como resultado del tratamiento con cinarizina.

Además de antagonizar los receptores D2, el tratamiento con cinarizina conduce a una reducción de la dopamina y la serotonina presinápticas, así como a alteraciones en el transporte vesicular de dopamina. El tratamiento crónico con cinarizina aumenta las concentraciones del fármaco lo suficientemente altas como para interferir con el gradiente electroquímico de protones necesario para empaquetar la dopamina en vesículas. La cinarizina, pKa = 7,4, actúa como un protonóforo, lo que impide la producción dependiente de MgATP del gradiente electroquímico crucial para el transporte y almacenamiento de dopamina en vesículas y, por lo tanto, reduce los niveles de dopamina en las neuronas de los ganglios basales y conduce a la enfermedad de Parkinson. #39;s síntomas.

Se han informado varios casos de sobredosis de cinarizina en niños y adultos, con efectos que incluyen una variedad de síntomas como somnolencia, coma, vómitos, hipotonía, estupor y convulsiones. Las complicaciones cognitivas probablemente sean el resultado de los efectos antihistamínicos de la cinarizina, mientras que los efectos motores son producto de las propiedades antidopaminérgicas. En casos de sobredosis, el paciente debe ser llevado a un hospital y observado en él para detectar posibles complicaciones neurológicas.

Farmacocinética

La cinarizina se toma más comúnmente por vía oral, en forma de tabletas, y la frecuencia y la cantidad de la dosis varían según el motivo por el que se toma el medicamento. Una vez ingerida, la sustancia se absorbe con bastante rapidez y alcanza una concentración plasmática máxima entre 1 y 3 horas después de la administración. Se ha medido que la Cmax, el nivel máximo del fármaco en el área analizada (normalmente plasma sanguíneo), es de 275 ± 36 ng/ml; t_max, el tiempo hasta la concentración máxima, fue de 3,0 ± 0,5 horas. El AUC_∞, que se puede utilizar para estimar la biodisponibilidad, fue de 4437 ± 948 ng·h/ml. La vida media de eliminación varía de 3,4 a 60 horas, según la edad. Sin embargo, se encontró que la vida media terminal media de eliminación para sujetos voluntarios jóvenes a los que se les administró 75 mg de cinarizina fue de 23,6 ± 3,2 horas.

Un estudio que administró dosis de 75 mg de cinarizina, dos veces al día durante doce días, a voluntarios sanos, observó que la cinarizina se acumulaba en el cuerpo, con un factor de acumulación en estado estacionario de 2,79 ± 0,23. Sin embargo, el AUC_T durante este período de tiempo (T=12 días) no fue significativamente diferente del AUC_∞, que se estimó a partir de la administración de una dosis única. Como compuesto muy débilmente básico y también lipófilo con baja solubilidad acuosa, la cinarizina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica mediante simple difusión. Es gracias a esta propiedad que puede ejercer sus efectos sobre el flujo sanguíneo cerebral en el cerebro.

La biodisponibilidad de la cinarizina administrada por vía oral suele ser baja y variable debido a la alta incidencia de degradación. Sin embargo, se ha descubierto que cuando se administra por vía intravenosa en emulsión lipídica, se logra una mejor farmacocinética y distribución tisular. La administración de emulsión lipídica tuvo un AUC mayor y un aclaramiento menor que la forma de solución, lo que significó que hubo una mayor biodisponibilidad de cinarizina, lo que permitió un efecto terapéutico mejorado. La farmacocinética plasmática de la cinarizina administrada por vía intravenosa sigue un modelo de tres compartimentos, primero con una fase de distribución rápida, seguida de una fase de distribución más lenta y que finaliza con una eliminación muy lenta. El V_ss (volumen de distribución aparente en estado estacionario) para la administración de una emulsión lipídica fue 2 veces menor (6,871 ± 1,432 L/kg) que el de la cinarizina administrada en solución (14,018 ± 5,598 L/kg) y Se descubrió que en la condición de emulsión lipídica se absorbía significativamente menos cinarizina en los pulmones y el cerebro. Esto es importante porque reduciría la probabilidad de efectos secundarios tóxicos en el sistema nervioso central.

Farmacodinámica

La cinarizina se clasifica como un antagonista selectivo de los canales iónicos de calcio operados por voltaje de tipo T, porque su unión bloquea los canales y los mantiene inertes. Tiene un valor K_i (constante inhibidora) de 22 nM. También se sabe que tiene efectos antihistamínicos, antiserotoninérgicos y antidopaminérgicos, uniéndose a los receptores de histamina H1 y a los receptores dopaminérgicos (D2). La IC₅₀ (concentración inhibidora media máxima) de cinarizina para la inhibición de la contracción del músculo liso es 60 mM y se ha demostrado que este fármaco se une preferentemente a sus canales de calcio objetivo cuando están abiertos, como opuesto a la conformación cerrada. En el tratamiento de las náuseas y el mareo, anteriormente se planteó la hipótesis de que la cinarizina ejerce sus efectos inhibiendo las corrientes de calcio en los canales regulados por voltaje en las células ciliadas vestibulares tipo II dentro del oído interno. Sin embargo, evidencia más reciente respalda la idea de que a niveles farmacológicamente relevantes (0,3–0,5 μM), la cinarizina no disminuye el vértigo vestibular al bloquear los canales de calcio, sino más bien al inhibir las corrientes de potasio (K⁺) que son activado por una mayor presión hidrostática sobre las células ciliadas. Es cierto que la cinarizina también suprime las corrientes de calcio en las células ciliadas vestibulares; lo que pasa es que esto sólo ocurre con concentraciones más altas de fármaco (3 μM). La inhibición de estas corrientes actúa para disminuir el vértigo y las náuseas inducidas por el movimiento al amortiguar la sobrereactividad de las células ciliadas vestibulares, que envían información sobre el equilibrio y el movimiento al cerebro.

Eliminación

Después de la administración, la cinarizina se metaboliza completamente en el cuerpo y los metabolitos se eliminan en un tercio en la orina y dos tercios en los desechos sólidos.