Cimetidina

Cimetidina, vendida bajo la marca Tagamet, entre otras, es un antagonista del receptor H2 de histamina que inhibe la producción de ácido estomacal. Se utiliza principalmente en el tratamiento de la acidez de estómago y las úlceras pépticas.

Con el desarrollo de inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol, aprobado para las mismas indicaciones, la cimetidina está disponible como formulación de venta libre para prevenir la acidez estomacal o la indigestión ácida, junto con otros antagonistas de los receptores H2.

La cimetidina se desarrolló en 1971 y comenzó a utilizarse comercialmente en 1977. La cimetidina fue aprobada en el Reino Unido en 1976 y en los Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 1979.

Usos médicos

La cimetidina se usa para inhibir la producción de ácido estomacal y se usa en el tratamiento de la acidez estomacal y las úlceras pépticas.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios informados de la cimetidina incluyen diarrea, erupciones cutáneas, mareos, fatiga, estreñimiento y dolor muscular, todos los cuales suelen ser leves y transitorios. Se ha informado que puede producirse confusión mental en las personas mayores. Debido a sus efectos hormonales, la cimetidina rara vez puede causar disfunción sexual, incluida pérdida de la libido y disfunción eréctil y ginecomastia (0,1 a 0,2%) en los hombres durante el tratamiento a largo plazo. En raras ocasiones, se han informado nefritis intersticial, urticaria y angioedema con el tratamiento con cimetidina. La cimetidina también se asocia comúnmente con un aumento transitorio de la actividad aminotransferasa; la hepatotoxicidad es rara.

A partir de mayo de 2021, la ranitidina se retiró del mercado.

Sobredosis

La cimetidina parece ser muy segura en caso de sobredosis y no produce síntomas incluso en caso de sobredosis masivas (p. ej., 20 g).

Interacciones

Debido a su inhibición no selectiva de las enzimas del citocromo P450, la cimetidina tiene numerosas interacciones farmacológicas. Ejemplos de interacciones específicas incluyen los siguientes:

• La cimetidina afecta el metabolismo de la metadona, a veces resulta en niveles más altos de sangre y una mayor incidencia de efectos secundarios, y puede interactuar con el medicamento antimalarial hidroxicloroquina.
• La cimetidina también puede interactuar con varios medicamentos psicoactivos, incluyendo antidepresivos tricíclicos y inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, causando mayores niveles de sangre de estos fármacos y el potencial de toxicidad subsiguiente.
• Tras la administración de la cimetidina, se duplicó aproximadamente la eliminación de la vida media y de la superficie cubierta de zolmitriptán y sus metabolitos activos.
• La cimetidina es un potente inhibidor de la secreción de creatinina tubular. La creatinina es un subproducto metabólico del colapso de la creatina. La acumulación de creatinina se asocia con la uremia, pero los síntomas de la acumulación de creatinina son desconocidos, ya que son difíciles de separar de otras acumulaciones de desechos nitrógenos.
• Como varios otros medicamentos (por ejemplo, la eritromicina), la cimetidina interfiere con la metabolización del sildenafil del cuerpo, causando que su fuerza y duración aumenten (antes también sus efectos secundarios sean más probables y prominentes).
• Las interacciones clínicamente significativas de drogas con el substrato CYP1A2 teofilina, el substrato CYP2C9 tolbutamida, la desipramina del sustrato CYP2D6 y el triazolam del sustrato CYP3A4 se han demostrado con cimetidina, y las interacciones con otros sustratos también son probables.
• La cimetidina se ha mostrado clínicamente para reducir la limpieza de mirtazapina, imipramina, timolol, nebivolol, esparteína, loratadina, nortriptilina, gabapentina y desipramina en humanos.
• La cimetidina inhibe la excreción renal de metformina y procainamida, dando lugar a mayores niveles de circulación de estos fármacos.
• Las interacciones de importancia clínica potencial con cimetidina incluyen warfarina, teofilina, fenitoína, carbamazepina, pethidina y otros analgésicos opioides, antidepresivos tricíclicos, lidocaína, terfenadina, amiodarona, flecainida, quinidina, fluorouracil y benzodiazepinas.
• La cimetidina puede disminuir los efectos de los sustratos CYP2D6 que son medicamentos, como codeína, tramadol y tamoxifeno.
• La cimetidina reduce la absorción de ketoconazol e itraconazol (que requiere un pH bajo).
• La cimetidina tiene un beneficio teórico pero no probado en la toxicidad paracetamol. Esto se debe a que N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), un metabolito de paracetamol (acetaminofeno) responsable de su hepatotoxicidad, se forma a partir de él por el sistema citocromo P450 (específicamente, CYP1A2, CYP2E1, y CYP3A4).
• Se utiliza en la investigación de metástasis de cáncer como bloqueador de E-selectina.
• Numerosas otras interacciones de drogas.

Farmacología

Farmacodinámica

Antagonismo del receptor H2 de histamina

El mecanismo de acción de la cimetidina como antiácido es como antagonista del receptor H2 de histamina. Se ha descubierto que se une al receptor H₂ con una K_d de 42 nM.

Inhibición del citocromo P450

La cimetidina es un potente inhibidor de ciertas enzimas del citocromo P450 (CYP), incluidas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. El fármaco parece inhibir principalmente CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4, de los cuales se describe como un inhibidor moderado. Esto es notable ya que estas tres isoenzimas CYP están involucradas en biotransformaciones de fármacos mediadas por CYP; sin embargo, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 también participan en el metabolismo oxidativo de muchos fármacos de uso común. Como resultado, la cimetidina tiene potencial para una gran cantidad de interacciones farmacocinéticas.

Se ha informado que la cimetidina es un inhibidor competitivo y reversible de varias enzimas CYP, aunque también se ha identificado una inhibición irreversible basada en mecanismos (suicida) para la inhibición de CYP2D6 por parte de la cimetidina. Inhibe reversiblemente las enzimas CYP al unirse directamente con el complejo de hierro hemo del sitio activo a través de uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazol, bloqueando así la oxidación de otros fármacos.

Efectos antiandrogénicos y estrogénicos

Se ha encontrado que la cimetidina posee una actividad antiandrogénica débil en dosis altas. Antagoniza directamente y competitivamente el receptor de andrógeno (AR), el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). Sin embargo, la afinidad de la cimetidina para el AR es muy débil; en un estudio, sólo mostró 0.00084% de la afinidad de la metribolona de esteroides anabólicos (100%) para el AR humano (K_i = 140 μM y 1.18 nM, respectivamente). En cualquier caso, a dosis suficientemente altas, la cimetidina ha demostrado efectos antiandrogénicos débiles pero significativos en los animales, incluyendo efectos antiandrogénicos en la próstata ventral de rata y el riñón del ratón, reducciones en los pesos de las glándulas accesorias masculinas como la glándula prostática y vesículas seminales en ratas, y niveles elevados de gonadotropina en ratas masculinas (debierno a menor retroalimentación negativa en los a los a los a los a los axis HPG). Además del antagonismo AR, se ha encontrado cimetidina para inhibir la 2hidroxilación de estradiol (a través de la inhibición de las enzimas CYP450, que están implicadas en la inactivación metabólica de estradiol), dando lugar a mayores niveles de estrógeno. También se ha informado de que el medicamento reduce la biosíntesis de testosterona y aumenta los niveles de prolactina en informes de casos individuales, efectos que podrían ser secundarios al aumento de los niveles de estrógeno.

En niveles terapéuticos típicos, la cimetidina no tiene ningún efecto o provoca pequeños aumentos en las concentraciones circulantes de testosterona en los hombres. Cualquier aumento en los niveles de testosterona con cimetidina se ha atribuido a la pérdida de retroalimentación negativa en el eje HPG que resulta del antagonismo AR. En dosis clínicas típicas, como las utilizadas para tratar la úlcera péptica, la incidencia de ginecomastia (desarrollo de los senos) con cimetidina es muy baja, menos del 1%. En una encuesta de más de 9000 pacientes que tomaban cimetidina, la ginecomastia fue la queja relacionada con el sistema endocrino más frecuente, pero se informó en solo el 0,2 % de los pacientes. Sin embargo, en dosis altas, como las utilizadas para tratar el síndrome de Zollinger-Ellison, puede haber una mayor incidencia de ginecomastia con cimetidina. En un pequeño estudio, se observó una incidencia del 20 % de ginecomastia en 25 pacientes masculinos con úlceras duodenales que fueron tratados con 1600 mg/día de cimetidina. Los síntomas aparecieron después de 4 meses de tratamiento y retrocedieron al mes de suspender la cimetidina. En otro estudio pequeño, se informó que la cimetidina había inducido cambios en los senos y disfunción eréctil en el 60 % de los 22 hombres tratados con ella. Estos efectos adversos se resolvieron por completo en todos los casos cuando los hombres cambiaron de cimetidina a ranitidina. Un estudio de la base de datos de investigación de práctica general del Reino Unido, que contiene más de 80.000 hombres, encontró que el riesgo relativo de ginecomastia en los usuarios de cimetidina era de 7,2 en comparación con los no usuarios. Las personas que tomaron una dosis de cimetidina mayor o igual a 1000 mg mostraron más de 40 veces más riesgo de ginecomastia que los no usuarios. El riesgo fue mayor durante el período de 7 a 12 meses después de comenzar con cimetidina. Se cree que la ginecomastia asociada con la cimetidina se debe al bloqueo de los AR en los senos, lo que resulta en la acción de los estrógenos sin oposición de los andrógenos en este tejido, aunque otro mecanismo posible es el aumento de los niveles de estrógenos debido a la inhibición del metabolismo de los estrógenos. En algunas investigaciones, la cimetidina también se ha asociado con oligospermia (disminución del recuento de espermatozoides) y disfunción sexual (p. ej., disminución de la libido, disfunción eréctil) en hombres, que están relacionados hormonalmente de manera similar.

De acuerdo con la naturaleza muy débil de su actividad antagonista de AR, la cimetidina ha mostrado una eficacia mínima en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como el acné, el hirsutismo (crecimiento excesivo del cabello) y el hiperandrogenismo (altos niveles de andrógenos) en las mujeres. Por lo tanto, no se recomienda su uso para tales indicaciones.

Farmacocinética

La cimetidina se absorbe rápidamente independientemente de la vía de administración. La biodisponibilidad oral de cimetidina es del 60 al 70%. El inicio de acción de la cimetidina cuando se toma por vía oral es de 30 minutos y los niveles máximos se producen entre 1 y 3 horas. La cimetidina se distribuye ampliamente en todos los tejidos. Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y puede producir efectos en el sistema nervioso central (p. ej., dolores de cabeza, mareos, somnolencia). El volumen de distribución de cimetidina es de 0,8 L/kg en adultos y de 1,2 a 2,1 L/kg en niños. Su unión a proteínas plasmáticas es del 13 al 25% y se dice que no tiene importancia farmacológica. La cimetidina se metaboliza relativamente poco y entre el 56 y el 85% se excreta sin cambios. Se metaboliza en el hígado en sulfóxido de cimetidina, hidroxicimetidina y cimetidina de guanilurea. El principal metabolito de la cimetidina es el sulfóxido, que representa aproximadamente el 30% del material excretado. La cimetidina se elimina rápidamente, con una vida media de eliminación de 123 minutos, o aproximadamente 2 horas. Se ha dicho que tiene una duración de acción de 4 a 8 horas. El medicamento se elimina principalmente por la orina.

Historia

La cimetidina, aprobada por la FDA para la inhibición de la secreción de ácido gástrico, se ha recomendado para varias enfermedades dermatológicas. La cimetidina fue el antagonista prototípico del receptor H2 de la histamina a partir del cual se desarrollaron los miembros posteriores de la clase. La cimetidina fue la culminación de un proyecto en los laboratorios Smith, Kline y French (SK&F) en Welwyn Garden City (ahora parte de GlaxoSmithKline) realizado por James W. Black, C. Robin Ganellin y otros para desarrollar un antagonista del receptor de histamina para suprimir secreción de ácido del estómago. Este fue uno de los primeros fármacos descubiertos utilizando un enfoque de diseño racional de fármacos. Sir James W. Black compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1988 por el descubrimiento del propranolol y también se le atribuye el descubrimiento de la cimetidina.

En aquel momento (1964), se sabía que la histamina estimulaba la secreción de ácido del estómago, pero también que los antihistamínicos tradicionales no tenían ningún efecto sobre la producción de ácido. En el proceso, los científicos de SK&F también demostraron la existencia de receptores H₂ de histamina.

El equipo de SK&F utilizó una estructura racional de diseño de fármacos a partir de la estructura de la histamina, la única pista de diseño, ya que no se sabía nada del entonces hipotético receptor H₂. Se sintetizaron cientos de compuestos modificados en un esfuerzo por desarrollar un modelo del receptor. El primer avance fue la N^α-guanilhistamina, un antagonista parcial del receptor H₂. A partir de esta iniciativa, el modelo de receptor se perfeccionó aún más y finalmente condujo al desarrollo de la burimamida, el primer antagonista del receptor H2. La burimamida, un antagonista competitivo específico del receptor H₂, 100 veces más potente que la N^α-guanilhistamina, demostró la existencia del receptor H< receptor sub>2.

La burimamida todavía no era suficientemente potente para la administración oral, y una modificación adicional de la estructura, basada en la modificación del pKa del compuesto, condujo al desarrollo de la metiamida. La metiamida fue un agente eficaz; sin embargo, se asoció con nefrotoxicidad y agranulocitosis inaceptables. Se propuso que la toxicidad surgía del grupo de las tiourea, y se investigaron análogos de guanidina similares hasta el descubrimiento final de la cimetidina. El compuesto se sintetizó en 1972 y se evaluó su toxicología en 1973. Pasó todas las pruebas.

La cimetidina se comercializó por primera vez en el Reino Unido en 1976 y en los EE. UU. en agosto de 1977; por lo tanto, pasaron 12 años desde el inicio del programa de antagonistas del receptor H2 hasta su comercialización. En 1979, Tagamet se vendía en más de 100 países y se convirtió en el producto recetado más vendido en EE. UU., Canadá y varios otros países. En noviembre de 1997, la Sociedad Química Estadounidense y la Sociedad Real de Química del Reino Unido reconocieron conjuntamente el trabajo como un hito en el descubrimiento de fármacos al designarlo Monumento Histórico Químico Internacional durante una ceremonia en el Parque Científico New Frontiers de SmithKline Beecham. instalaciones en Harlow, Inglaterra.

El nombre comercial "Tagamet" se decidió fusionando las dos palabras "antagonist" y "cimeidina". Después de su introducción en el mercado de medicamentos de EE. UU., se aprobaron otros dos antagonistas del receptor H2: ranitidina (Zantac, Glaxo Labs) y famotidina (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.). La cimetidina se convirtió en el primer fármaco en alcanzar más de mil millones de dólares al año en ventas, convirtiéndolo así en el primer medicamento de gran éxito.

Tagamet ha sido reemplazado en gran medida por inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de las úlceras pépticas, pero en muchos países está disponible como medicamento de venta libre para la acidez estomacal.

Investigación

Algunas pruebas sugieren que la cimetidina podría ser eficaz en el tratamiento de las verrugas comunes, pero ensayos clínicos doble ciego más rigurosos encontraron que no es más eficaz que un placebo.

La evidencia provisional respalda un papel beneficioso como terapia complementaria en el cáncer colorrectal.

La cimetidina inhibe la actividad de la ALA sintasa y, por lo tanto, puede tener cierto valor terapéutico en la prevención y el tratamiento de los ataques agudos de porfiria.

Existe cierta evidencia que respalda el uso de cimetidina en el tratamiento de PFAPA.