Ciclooxigenasa
La inhibición farmacéutica de la COX puede aliviar los síntomas de inflamación y dolor. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina y el ibuprofeno, ejercen sus efectos a través de la inhibición de la COX. Los que son específicos de la isoenzima COX-2 se denominan inhibidores de la COX-2. El metabolito activo (AM404) del paracetamol es un inhibidor de la COX, hecho al que se ha atribuido parte o la totalidad de su efecto terapéutico.
En medicina, el símbolo raíz "COX" se encuentra con más frecuencia que "PTGS". En genética, "PTGS" se utiliza oficialmente para esta familia de genes y proteínas porque el símbolo de la raíz "COX" ya se usaba para la familia de las citocromo c oxidasas. Por lo tanto, las dos isoenzimas que se encuentran en los seres humanos, PTGS1 y PTGS2, se denominan con frecuencia COX-1 y COX-2 en la literatura médica. Los nombres "prostaglandina sintasa (PHS)", "prostaglandina sintetasa (PHS)" y "prostaglandina-endoperóxido sintetasa (PES)" son términos más antiguos que todavía se usan a veces para referirse a COX.
Biología
En términos de su biología molecular, COX-1 y COX-2 tienen un peso molecular similar, aproximadamente 70 y 72 kDa, respectivamente, y tienen una homología de secuencia de aminoácidos del 65 % y sitios catalíticos casi idénticos. Ambas proteínas tienen tres dominios: un dominio similar a EGF N-terminal, un pequeño ancla de membrana de 4 hélices y un dominio catalítico central de hemo-peroxidasa. Ambos forman dímeros. El ancla de membrana fija las proteínas en el retículo endoplásmico (RE) y la membrana del microsoma.
Farmacología
La COX es un objetivo común para los medicamentos antiinflamatorios. La diferencia más significativa entre las isoenzimas, que permite la inhibición selectiva, es la sustitución de la isoleucina en la posición 523 de la COX-1 por valina en la COX-2. El residuo Val523 más pequeño en COX-2 permite el acceso a un bolsillo lateral hidrofóbico en la enzima (que Ile523 impide estéricamente). Las moléculas de fármacos, como DuP-697 y los coxibs derivados de ella, se unen a este sitio alternativo y se consideran inhibidores selectivos de COX-2.
AINE clásicos
Los principales inhibidores de la COX son los antiinflamatorios no esteroideos.
Los inhibidores clásicos de la COX no son selectivos e inhiben todos los tipos de COX. La inhibición resultante de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos tiene el efecto de reducir la inflamación, así como efectos antipiréticos, antitrombóticos y analgésicos. El efecto adverso más frecuente de los AINE es la irritación de la mucosa gástrica ya que las prostaglandinas normalmente tienen un papel protector en el tracto gastrointestinal. Algunos AINE también son ácidos, lo que puede causar daño adicional al tracto gastrointestinal.
AINE más nuevos
La selectividad por la COX-2 es la característica principal de celecoxib, etoricoxib y otros miembros de esta clase de fármacos. Debido a que la COX-2 suele ser específica del tejido inflamado, hay mucha menos irritación gástrica asociada con los inhibidores de la COX-2, con un menor riesgo de úlcera péptica. La selectividad de la COX-2 no parece anular otros efectos secundarios de los AINE, sobre todo un mayor riesgo de insuficiencia renal, y hay evidencia que indica un aumento en el riesgo de ataque cardíaco, trombosis y accidente cerebrovascular a través de un aumento de tromboxano desequilibrado por la prostaciclina (que se reduce por la inhibición de la COX-2). Rofecoxib (nombre de marca Vioxx) se retiró en 2004 debido a tales preocupaciones. Algunos otros AINE selectivos de la COX-2, como celecoxib y etoricoxib, todavía están en el mercado.
Inhibición natural de la COX
Los hongos culinarios, como el maitake, pueden inhibir parcialmente la COX-1 y la COX-2.
Se ha descubierto que una variedad de flavonoides inhiben la COX-2.
Los aceites de pescado proporcionan ácidos grasos alternativos al ácido araquidónico. La COX puede convertir estos ácidos en algunas prostaciclinas antiinflamatorias en lugar de prostaglandinas proinflamatorias.
Did you mean:Hyperforin has been shown to inhibit COX-1 and 3-18 times as much as aspirin.
El calcitriol (vitamina D) inhibe significativamente la expresión del gen COX-2.
Se debe tener precaución al combinar aspirina en dosis bajas con inhibidores de la COX-2 debido al posible aumento del daño a la mucosa gástrica. La COX-2 aumenta cuando se suprime la COX-1 con aspirina, lo que se cree que es importante para mejorar los mecanismos de defensa de la mucosa y disminuir la erosión por la aspirina.
Efectos secundarios cardiovasculares de los inhibidores de la COX
Se ha descubierto que los inhibidores de la COX-2 aumentan el riesgo de aterotrombosis incluso con un uso a corto plazo. Un análisis de 2006 de 138 ensayos aleatorios y casi 150 000 participantes mostró que los inhibidores selectivos de la COX-2 están asociados con un riesgo moderadamente mayor de eventos vasculares, principalmente debido a un riesgo dos veces mayor de infarto de miocardio, y también que los regímenes de dosis altas de algunos medicamentos tradicionales Los AINE (como el diclofenaco y el ibuprofeno, pero no el naproxeno) se asocian con un aumento similar del riesgo de eventos vasculares.
Los aceites de pescado (p. ej., aceite de hígado de bacalao) se han propuesto como una alternativa razonable para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras afecciones debido a que presentan menos riesgo cardiovascular que otros tratamientos, incluidos los AINE.
Efectos de la COX en el sistema inmunológico
Se ha demostrado que la inhibición de la COX-2 con celecoxib reduce la expresión inmunosupresora de TGFβ en los hepatocitos, atenuando la EMT en el carcinoma hepatocelular humano