Ciclooxigenasa-3
Ciclooxigenasa-3 (COX-3) es una enzima codificada por la PTGS1 (COX1 ) gen, pero no es funcional en humanos. La COX-3 es la tercera y más reciente isoenzima ciclooxigenasa (COX3050), mientras que las dos primeras descubiertas fueron la COX-1 y la COX-2. La isoenzima COX-3 está codificada por el mismo gen que la COX-1, con la diferencia de que la COX-3 retiene un intrón que no se retiene en la COX-1.
Se sabe que las otras dos isoenzimas ciclooxigenasa convierten el ácido dihomo-γ-linolénico y el ácido araquidónico en prostaglandinas, y son el objetivo de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE).
Transcripción
La COX-3 se transcribe a partir del gen PTGS1 (COX1), pero el ARNm resultante se empalma de manera diferente. En los perros, la proteína resultante se parece a las otras dos enzimas COX, pero en ratones y humanos no, debido a un mecanismo de cambio de marco. Este mecanismo se debe a que el intrón empalmado tiene 93 bases en los perros, lo que resulta en la pérdida de 93:3 = 31 aminoácidos en la secuencia de la COX-3, lo que aparentemente no perjudica su funcionalidad. En los seres humanos, el intrón tiene 94 bases de largo, lo que da lugar a una proteína con una secuencia de aminoácidos completamente diferente a la de la COX-1 o la COX-2. La proteína expresada no muestra actividad COX y es poco probable que desempeñe un papel en las respuestas fisiológicas mediadas por prostaglandinas.
Descubrimiento
El modelo original COX-1/COX-2 no explicaba completamente las respuestas inmunitarias de la fiebre y la inflamación. Aunque los inhibidores de la COX-2 son tan activos como los AINE tradicionales en modelos inflamatorios, todavía había algunos problemas inexplicables. Por ejemplo, el uso generalizado de la nueva generación de compuestos selectivos de COX-2 demostró que la COX-2 también tiene otras funciones fisiológicas, p. en el mantenimiento del equilibrio de líquidos por parte de los riñones. Además, el modelo COX-1/COX-2 no explica las propiedades del paracetamol (acetaminofén): aunque sus efectos antipiréticos (reduce la fiebre) y analgésicos (alivian el dolor) podrían explicarse por la inhibición de la COX-2, no lo es. antiinflamatorio. Daniel L. Simmons' El grupo sugirió que esto se debía a la presencia de una variante de COX-1, a la que llamaron COX-3, que sería especialmente sensible al paracetamol y compuestos relacionados. Si esta enzima se expresara especialmente en el cerebro, se podrían explicar ambas características del paracetamol, que desde hace tiempo tiene fama de ser un antipirético de acción central.
La COX-3 se descubrió en 2002 y en estudios con roedores se descubrió que era inhibida selectivamente por el paracetamol, la fenacetina, la antipirina, la dipirona y algunos AINE. Se considera que el paracetamol es un analgésico y antipirético suave adecuado, en el mejor de los casos, para el dolor leve a moderado. Su sitio de acción ha sido identificado recientemente como una isoenzima COX-3, una variante de la enzima COX-1 (Chandrasekharan et al., 2002; Schwab et al., 2003; Ayoub et al., 2004). Este descubrimiento plantea la posibilidad de desarrollar fármacos más potentes y selectivos dirigidos a ese sitio.
Varios argumentos contaron en contra de la hipótesis de la COX-3: los inhibidores selectivos de la COX-2 reaccionan débilmente con el sitio enzimático de la COX-3, porque el sitio es idéntico al de la COX-1, pero son igual de buenos para reducir fiebre como los AINE más antiguos. La respuesta a la fiebre también se ha asociado claramente con una inducción rápida de la expresión de COX-2 y un aumento asociado en la producción de prostaglandina E2, sin ningún papel para la COX-1 o un producto del gen COX-1 (p. ej., COX-3). Finalmente, los sitios de expresión de COX-3 no parecen encajar bien con los sitios asociados con la fiebre, y la proteína debería estar presente en el hipotálamo y no en la corteza cerebral. Todas estas consideraciones parecían ir en contra de que la COX-3 fuera el lugar de las acciones antipiréticas de los AINE y los agentes selectivos de la COX-2. Sin embargo, se podría interpretar que los resultados muestran que el paracetamol actúa en un sitio diferente al de los otros AINE y que más de una isoforma de COX contribuye a la respuesta de la fiebre.
Finalmente, el descubrimiento del mecanismo de cambio de marco ha hecho que sea muy poco probable que la COX-3 desempeñe un papel en la inflamación y la fiebre en humanos.