Ciclofosfamida
Ciclofosfamida (CP), también conocida como citofosfano entre otros nombres, es un medicamento utilizado como quimioterapia y para suprimir el sistema inmunológico. Como quimioterapia se utiliza para tratar el linfoma, el mieloma múltiple, la leucemia, el cáncer de ovario, el cáncer de mama, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el neuroblastoma y el sarcoma. Como inmunosupresor se utiliza en el síndrome nefrótico, granulomatosis con poliangeítis y después de un trasplante de órganos, entre otras afecciones. Se toma por vía oral o se inyecta en una vena.
La mayoría de las personas desarrollan efectos secundarios. Los efectos secundarios comunes incluyen recuentos bajos de glóbulos blancos, pérdida de apetito, vómitos, caída del cabello y sangrado de la vejiga. Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo futuro de cáncer, infertilidad, reacciones alérgicas y fibrosis pulmonar. La ciclofosfamida pertenece a la familia de medicamentos de agentes alquilantes y mostaza nitrogenada. Se cree que actúa interfiriendo con la duplicación del ADN y la creación de ARN.
La ciclofosfamida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1959. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud.
Usos médicos
La ciclofosfamida se usa para tratar cánceres y enfermedades autoinmunes. Se utiliza para controlar rápidamente la enfermedad. Debido a su toxicidad, se sustituye lo antes posible por fármacos menos tóxicos. Se requieren evaluaciones de laboratorio regulares y frecuentes para monitorear la función renal, evitar complicaciones de la vejiga inducidas por medicamentos y detectar toxicidad en la médula ósea.
Cáncer
El uso principal de la ciclofosfamida es junto con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de linfomas, algunas formas de cáncer cerebral, neuroblastoma, leucemia y algunos tumores sólidos.
Enfermedades autoinmunes
La ciclofosfamida disminuye la respuesta del sistema inmunológico y, aunque las preocupaciones sobre la toxicidad restringen su uso a pacientes con enfermedades graves, sigue siendo un tratamiento importante para las enfermedades autoinmunes potencialmente mortales en las que se han utilizado fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). ineficaz. Por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico con nefritis lúpica grave puede responder a la ciclofosfamida en pulsos. La ciclofosfamida también se usa para tratar la enfermedad de cambios mínimos, la artritis reumatoide grave, la granulomatosis con poliangeítis, el síndrome de Goodpasture y la esclerosis múltiple.
Debido a sus posibles efectos secundarios como amenorrea o insuficiencia ovárica, la ciclofosfamida se utiliza en fases tempranas del tratamiento y posteriormente se sustituye por otros medicamentos, como el ácido micofenólico o el ACA.
Amiloidosis AL
La ciclofosfamida, utilizada en combinación con talidomida o lenalidomida y dexametasona, tiene eficacia documentada como tratamiento no aprobado para la amiloidosis AL. Parece ser una alternativa al tratamiento más tradicional con melfalán en personas que no son aptas para un autotrasplante de células madre.
Enfermedad de injerto contra huésped
La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una barrera importante para el alotrasplante de células madre debido a las reacciones inmunes de las células T del donante contra la persona que las recibe. La GVHD a menudo puede evitarse mediante el agotamiento de las células T del injerto. El uso de una dosis alta de ciclofosfamida después del trasplante en un trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante medio compatible o haploidéntico reduce la EICH, incluso después de utilizar un régimen de acondicionamiento reducido.
Contraindicaciones
Al igual que otros agentes alquilantes, la ciclofosfamida es teratogénica y está contraindicada en mujeres embarazadas (categoría D de embarazo), excepto en circunstancias que pongan en peligro la vida de la madre. Las contraindicaciones relativas adicionales para el uso de ciclofosfamida incluyen lactancia, infección activa, neutropenia o toxicidad de la vejiga.
La ciclofosfamida es un medicamento de categoría D durante el embarazo y causa defectos de nacimiento. La exposición durante el primer trimestre a la ciclofosfamida para el tratamiento del cáncer o el lupus muestra un patrón de anomalías denominadas "embriopatía por ciclofosfamida", que incluyen restricción del crecimiento, anomalías faciales y del oído, ausencia de dedos y extremidades hipoplásicas.
Efectos secundarios
Las reacciones adversas a la ciclofosfamida están relacionadas con la dosis acumulada del medicamento e incluyen náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia, supresión de la médula ósea, dolor de estómago, cistitis hemorrágica, diarrea, oscurecimiento de la piel/uñas, alopecia (pérdida del cabello) o adelgazamiento. del cabello, cambios en el color y textura del cabello, letargo y gonadotoxicidad profunda. Otros efectos secundarios pueden incluir fácil aparición de moretones/sangrado, dolor en las articulaciones, llagas en la boca, heridas existentes de curación lenta, disminución inusual en la cantidad de orina o cansancio o debilidad inusuales. Los posibles efectos secundarios también incluyen leucopenia, infección, toxicidad de la vejiga y cáncer.
La lesión pulmonar parece rara, pero puede presentarse con dos patrones clínicos: una neumonitis aguda temprana y una fibrosis crónica y progresiva. La cardiotoxicidad es un problema importante en las personas tratadas con regímenes de dosis más altas.
La ciclofosfamida intravenosa de dosis altas puede causar el síndrome de secreción hormonal antidiurética inapropiada (SIADH) y una hiponatremia potencialmente mortal cuando se compone de líquidos intravenosos administrados para prevenir la cistitis inducida por drogas. Mientras que SIADH se ha descrito principalmente con dosis más altas de ciclofosfamida, también puede ocurrir con las dosis más bajas utilizadas en la gestión de los trastornos inflamatorios.
Sangrado de vejiga
La acroleína es tóxica para el epitelio de la vejiga y puede provocar cistitis hemorrágica, que se asocia con hematuria microscópica o macroscópica y, en ocasiones, disuria. Los riesgos de cistitis hemorrágica se pueden minimizar con una ingesta adecuada de líquidos, evitando las dosis nocturnas y mesna (2-mercaptoetanosulfonato de sodio), un donante de sulfhidrilo que se une a la acroleína y la desintoxica. La dosificación intermitente de ciclofosfamida disminuye la dosis acumulada del fármaco, reduce la exposición de la vejiga a la acroleína y tiene igual eficacia que el tratamiento diario en el tratamiento de la nefritis lúpica.
Infección
La neutropenia o linopopenia que surgen secundariamente al uso de ciclofosfamida pueden predisponer a las personas a una variedad de infecciones bacterianas, fúngicas y oportunistas. No hay directrices publicadas que cubren la profilaxis PCP para personas con enfermedades reumatológicas que reciben medicamentos inmunosupresores, pero algunos defienden su uso cuando reciben medicamentos de dosis altas.
Infertilidad
Se ha descubierto que la ciclofosfamida aumenta significativamente el riesgo de menopausia prematura en mujeres y de infertilidad en hombres y mujeres, cuya probabilidad aumenta con la dosis acumulativa del fármaco y la edad del paciente. Esta infertilidad suele ser temporal, pero puede ser permanente. El uso de leuprorelina en mujeres en edad reproductiva antes de la administración de ciclofosfamida en dosis intermitentes puede disminuir los riesgos de menopausia prematura e infertilidad.
Cáncer
La citofosfamida es carcinógena y puede aumentar el riesgo de desarrollar linfomas, leucemia, cáncer de piel, carcinoma de células transicionales de la vejiga u otras malignidades. Las neoplasias mieloproliferativas, incluyendo leucemia aguda, linfoma no Hodgkin y mieloma múltiple, ocurrieron en 5 de 119 pacientes de artritis reumatoide en la primera década después de recibir ciclofosfamida, en comparación con un caso de leucemia linfocítica crónica en 119 pacientes de artritis reumatoide sin antecedentes. Se piensa que la leucemia mieloide aguda secundaria (LMA relacionada con la terapia, o "t-AML") ocurre ya sea por mutaciones que inducen ciclofosfamida o seleccionando para un clon mieloide de alto riesgo.
Este riesgo puede depender de la dosis y otros factores, incluida la afección, otros agentes o modalidades de tratamiento (incluida la radioterapia), la duración y la intensidad del tratamiento. En algunos regímenes, es poco común. Por ejemplo, la terapia con CMF para el cáncer de mama (donde la dosis acumulada suele ser inferior a 20 gramos de ciclofosfamida) conlleva un riesgo de leucemia mieloide aguda de menos de 1/2000, y algunos estudios no encontraron un mayor riesgo en comparación con el fondo. Otros regímenes de tratamiento que implican dosis más altas pueden conllevar riesgos del 1 al 2% o más.
La LMA inducida por ciclofosfamida, cuando ocurre, generalmente se presenta algunos años después del tratamiento, con una incidencia máxima alrededor de los 3 a 9 años. Después de nueve años, el riesgo pasa a un segundo plano. Cuando ocurre AML, a menudo está precedida por una fase de síndrome mielodisplásico, antes de convertirse en leucemia aguda manifiesta. La leucemia inducida por ciclofosfamida a menudo implica una citogenética compleja, que conlleva un peor pronóstico que la LMA de novo.
Farmacología
La ciclofosfamida oral se absorbe rápidamente y luego se convierte en metabolitos activos mediante enzimas oxidasas de función mixta (sistema citocromo P450) en el hígado. El principal metabolito activo es la 4-hidroxiciclofosfamida, que existe en equilibrio con su tautómero, la aldofosfamida. Luego, la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) oxida la mayor parte de la aldofosfamida para producir carboxiciclofosfamida. Una pequeña proporción de aldofosfamida se difunde libremente hacia las células, donde se descompone en dos compuestos, mostaza fosforamida y acroleína. Los metabolitos activos de la ciclofosfamida se unen en gran medida a las proteínas y se distribuyen a todos los tejidos, se supone que atraviesan la placenta y se sabe que están presentes en la leche materna.
Está específicamente en el grupo de medicamentos de oxazafosforina.
Los metabolitos de la ciclofosfamida se excretan principalmente en la orina sin cambios y la dosis del fármaco debe ajustarse adecuadamente en caso de disfunción renal. Los fármacos que alteran la actividad de las enzimas microsomales hepáticas (p. ej., alcohol, barbitúricos, rifampicina o fenitoína) pueden acelerar el metabolismo de la ciclofosfamida en sus metabolitos activos, lo que aumenta los efectos farmacológicos y tóxicos del fármaco; alternativamente, los fármacos que inhiben las enzimas microsomales hepáticas (p. ej., corticosteroides, antidepresivos tricíclicos o alopurinol) provocan una conversión más lenta de la ciclofosfamida en sus metabolitos y, en consecuencia, una reducción de los efectos terapéuticos y tóxicos.
La ciclofosfamida reduce la actividad de la pseudocolinesterasa plasmática y puede provocar un bloqueo neuromuscular prolongado cuando se administra simultáneamente con succinilcolina. Los antidepresivos tricíclicos y otros agentes anticolinérgicos pueden provocar un retraso en el vaciado de la vejiga y una exposición prolongada de la vejiga a la acroleína.
Mecanismo de acción
El principal efecto de la ciclofosfamida se debe a su metabolito fosforamida mostaza. Este metabolito sólo se forma en células que tienen niveles bajos de ALDH. La mostaza fosforamida forma enlaces cruzados de ADN tanto entre como dentro de las cadenas de ADN en las posiciones N-7 de guanina (conocidos como enlaces cruzados entre cadenas e intracadenas, respectivamente). Esto es irreversible y conduce a la apoptosis celular.
La ciclofosfamida tiene relativamente poca toxicidad típica de la quimioterapia, ya que las ALDH están presentes en concentraciones relativamente grandes en las células madre de la médula ósea, el hígado y el epitelio intestinal. Las ALDH protegen estos tejidos que proliferan activamente contra los efectos tóxicos de la mostaza fosforamida y la acroleína al convertir la aldofosfamida en carboxiciclofosfamida que no da lugar a los metabolitos tóxicos mostaza fosforamida y acroleína. Esto se debe a que la carboxiciclofosfamida no puede sufrir una eliminación β (el carboxilato actúa como un grupo donador de electrones, anulando el potencial de transformación), lo que impide la activación de la mostaza nitrogenada y la posterior alquilación.
La ciclofosfamida induce efectos inmunomoduladores beneficiosos en la inmunoterapia adaptativa. Los mecanismos sugeridos incluyen:
- Eliminación de células reguladoras T (CD4)+CD25+ Células T) en anfitriones ingenuos y portadores de tumores
- Inducción de factores de crecimiento de células T, como IFNs tipo, y/o
- Injerto mejorado de efecto reactivo tumoral transferido adoptivamente Células T por la creación de un nicho espacial inmunológico.
Por lo tanto, el preacondicionamiento con ciclofosfamida de los huéspedes receptores (para células T del donante) se ha utilizado para mejorar la inmunidad en huéspedes vírgenes y para mejorar los regímenes de inmunoterapia de células T adoptivas, así como las estrategias de vacunación activa, induciendo inmunidad antitumoral objetiva.
Historia
Como informó O. M. Colvin en su estudio sobre el desarrollo de la ciclofosfamida y sus aplicaciones clínicas,
La mostaza de fosforamida, uno de los principales metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida, fue sintetizada y reportada por Friedman y Seligman en 1954 ... Se postuló que la presencia del vínculo fosfato con el átomo de nitrógeno podría inactivar la mezcla de mostaza de nitrógeno, pero el vínculo de fosfato se codificaría en cánceres gástricos y otros tumores que tenían un alto contenido de fosfamidasa. Sin embargo, en estudios realizados después de la eficacia clínica de la ciclofosfamida se demostró, la mostaza de fosforamida demostró ser citotóxico in vitro (nota omitida), pero para tener un bajo índice terapéutico in vivo.
La ciclofosfamida y el agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada, la ifosfamida, fueron desarrollados por Norbert Brock y ASTA (ahora Baxter Oncology). Brock y su equipo sintetizaron y examinaron más de 1.000 compuestos candidatos de oxazafosforina. Convirtieron la base de mostaza nitrogenada en una "forma de transporte" no tóxica. Esta forma de transporte era un profármaco, que posteriormente se transportaba activamente a las células cancerosas. Una vez en las células, el profármaco se convirtió enzimáticamente en la forma tóxica activa. Los primeros ensayos clínicos se publicaron a finales de los años cincuenta. En 1959 se convirtió en el octavo agente anticancerígeno citotóxico aprobado por la FDA.
Sociedad y cultura
La abreviatura CP es común, aunque abreviar los nombres de los medicamentos no es una buena práctica en medicina.
Investigación
Debido a su impacto en el sistema inmunológico, se utiliza en estudios con animales. A los roedores se les inyecta por vía intraperitoneal una dosis única de 150 mg/kg o dos dosis (150 y 100 mg/kg) repartidas en dos días. Esto se puede utilizar para aplicaciones como:
- The EPA may be concerned about potential human pathogenicity of an engineered microbe when conducting an MCAN review. Especialmente para las bacterias con potencial exposición al consumidor requieren pruebas del microbio en ratas inmunopromisadas.
- La citofosfamida proporciona un control positivo al estudiar la respuesta inmunitaria de un nuevo medicamento.