Ciclación de Bergman

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La ciclización de Masamune-Bergman o reacción de Masamune-Bergman o cicloaromatización de Masamune-Bergman es una reacción orgánica y más concretamente una reacción de reordenamiento que toma lugar cuando se calienta una enediina en presencia de un donador de hidrógeno adecuado (Esquema 1). Es el miembro más famoso y mejor estudiado de la clase general de reacciones de cicloaromatización. Lleva el nombre del químico japonés-estadounidense Satoru Masamune (n. 1928) y del químico estadounidense Robert G. Bergman (n. 1942). El producto de la reacción es un derivado del benceno.

Scheme 1. Bergman cyclization
Plan 1. Ciciclización de Bergman

La reacción se produce mediante una reacción térmica o pirólisis (por encima de 200 °C) formando una especie birradical parabencino muy reactiva y de vida corta. Reaccionará con cualquier donador de hidrógeno, como el 1,4-ciclohexadieno, que se convierte en benceno. Cuando se apaga con tetraclorometano, el producto de reacción es 1,4-diclorobenceno y con metanol el producto de reacción es alcohol bencílico.

Cuando el resto enino se incorpora a un anillo hidrocarbonado de 10 miembros (por ejemplo, ciclodeca-3-eno-1,5-diino en el esquema 2), la reacción, aprovechando la mayor tensión del anillo en el reactivo, es posible a una temperatura mucho más baja de 37 °C.

Scheme 2. Bergman reaction of cyclodeca-3-ene-1,5-diyne
Plan 2. Reacción Bergman de ciclodeca-3-ene-1,5-diyne

Los compuestos naturales como la caliqueamicina contienen el mismo anillo de 10 miembros y resultan citotóxicos. Estos compuestos generan el intermedio dirradical descrito anteriormente que puede provocar cortes de ADN monocatenario y bicatenario. Existen fármacos novedosos que intentan aprovechar esta propiedad, incluidos los anticuerpos monoclonales como el mylotarg.

También se propone un mecanismo birradical para la formación de ciertas biomoléculas encontradas en esporólidos marinos que tienen una unidad de clorobenceno como parte de su estructura. En este mecanismo, una sal de haluro proporciona el halógeno. Una reacción modelo con el enediyeno ciclodeca-1,5-diin-3-eno, bromuro de litio como fuente de halógeno y ácido acético como fuente de hidrógeno en DMSO a 37 °C respalda la teoría:

Bergman cyclization with capture by lithium bromide
Ciciclización Bergman con captura por bromuro de litio

Se descubre que la reacción es de primer orden en enediino con la formación de p-bencino A como paso limitante de la velocidad. Luego, el ion haluro dona sus dos electrones en la formación de un nuevo enlace Br-C y se cree que el electrón radical involucrado se desplaza sobre un enlace transitorio C1-C4 formando el anión intermedio B. El anión es una base poderosa que elimina protones incluso del DMSO hasta el producto final. El producto dibromuro o dihidrógeno (tetralina) nunca se forma.

Reversible cicloturismo Bergman de diyne inducido por una punta AFM: modelo (top) y imágenes AFM de color falso (bottom)

En 2015, los científicos de IBM demostraron que se puede inducir una ciclación reversible de Masamune-Bergman del diino mediante la punta de un microscopio de fuerza atómica (AFM). También registraron imágenes de moléculas de diino individuales durante este proceso. Al enterarse de esta demostración experimental directa, Bergman comentó: "Cuando informamos por primera vez de esta reacción, no tenía idea de que sería biológicamente relevante o de que algún día la reacción podría visualizarse a nivel molecular".

Referencias

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  • Cicloaromatización de Bergman Powerpoint Whitney M. Erwin 2002
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