Cetosis

La cetosis es un estado metabólico caracterizado por niveles elevados de cuerpos cetónicos en la sangre o la orina. La cetosis fisiológica es una respuesta normal a la baja disponibilidad de glucosa, como las dietas bajas en carbohidratos o el ayuno, que proporciona una fuente de energía adicional para el cerebro en forma de cetonas. En la cetosis fisiológica, las cetonas en la sangre se elevan por encima de los niveles iniciales, pero se mantiene la homeostasis ácido-básica del cuerpo. Esto contrasta con la cetoacidosis, una producción descontrolada de cetonas que ocurre en estados patológicos y provoca una acidosis metabólica, que es una emergencia médica. La cetoacidosis es más comúnmente el resultado de una deficiencia completa de insulina en la diabetes tipo 1 o en la etapa tardía de la diabetes tipo 2. Los niveles de cetonas se pueden medir en la sangre, la orina o el aliento y generalmente están entre 0,5 y 3,0 milimolar (mM) en la cetosis fisiológica, mientras que la cetoacidosis puede causar concentraciones en sangre superiores a 10 mM.

Los niveles de trazas de cetonas siempre están presentes en la sangre y aumentan cuando las reservas de glucosa en sangre son bajas y el hígado pasa de metabolizar principalmente carbohidratos a metabolizar ácidos grasos. Esto ocurre durante estados de aumento de la oxidación de ácidos grasos, como el ayuno, la inanición, la restricción de carbohidratos o el ejercicio prolongado. Cuando el hígado metaboliza rápidamente los ácidos grasos en acetil-CoA, algunas moléculas de acetil-CoA pueden convertirse en cuerpos cetónicos: acetoacetato, beta-hidroxibutirato y acetona. Estos cuerpos cetónicos pueden funcionar como fuente de energía y como moléculas de señalización. El hígado en sí no puede utilizar estas moléculas para obtener energía, por lo que los cuerpos cetónicos se liberan en la sangre para que los utilicen los tejidos periféricos, incluido el cerebro.

Cuando la cetosis es inducida por la restricción de carbohidratos, a veces se denomina cetosis nutricional. Una dieta baja en carbohidratos y moderada en proteínas que puede conducir a la cetosis se llama dieta cetogénica. La cetosis está bien establecida como tratamiento para la epilepsia y también es eficaz en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Definiciones

Los niveles séricos normales de cuerpos cetónicos son inferiores a 0,5 mM. La hipercetonemia se define convencionalmente como niveles superiores a 1 mM.

Cetosis fisiológica

La cetosis fisiológica es la elevación no patológica (funcionamiento normal) de los cuerpos cetónicos que puede resultar de cualquier estado de aumento de la oxidación de ácidos grasos, incluido el ayuno, el ejercicio prolongado o las dietas muy bajas en carbohidratos, como la dieta cetogénica. En la cetosis fisiológica, los niveles de cetonas en suero generalmente permanecen por debajo de 3 mM.

Cetoacidosis

La cetoacidosis es un estado patológico de producción descontrolada de cetonas que da como resultado una acidosis metabólica, con niveles séricos de cetonas que normalmente superan los 3 mM. La cetoacidosis es causada más comúnmente por una deficiencia de insulina en la diabetes tipo 1 o en la etapa avanzada de la diabetes tipo 2, pero también puede ser el resultado del consumo excesivo de alcohol crónico, intoxicación por salicilatos o ingestión de alcohol isopropílico. La cetoacidosis causa importantes trastornos metabólicos y es una emergencia médica potencialmente mortal. La cetoacidosis es distinta de la cetosis fisiológica, ya que requiere una falla en la regulación normal de la producción de cuerpos cetónicos.

Causas

Los niveles elevados de cetonas en la sangre suelen deberse a una producción acelerada de cetonas, pero también pueden deberse al consumo de cetonas exógenas o precursores.

Cuando las reservas de glucógeno y glucosa en sangre son bajas, se produce un cambio metabólico para guardar glucosa para el cerebro, que no puede utilizar los ácidos grasos como energía. Este cambio implica aumentar la oxidación de ácidos grasos y la producción de cetonas en el hígado como fuente de energía alternativa para el cerebro, así como para los músculos esqueléticos, el corazón y los riñones. Los niveles bajos de cetonas siempre están presentes en la sangre y aumentan en circunstancias de baja disponibilidad de glucosa. Por ejemplo, después de un ayuno nocturno, del 2 al 6 % de la energía proviene de las cetonas y aumenta al 30-40 % después de un ayuno de 3 días.

La cantidad de restricción de carbohidratos requerida para inducir un estado de cetosis es variable y depende del nivel de actividad, la sensibilidad a la insulina, la genética, la edad y otros factores, pero la cetosis generalmente ocurre cuando se consumen menos de 50 gramos de carbohidratos por día durante al menos menos tres días.

Los recién nacidos, las mujeres embarazadas y las mujeres lactantes son poblaciones que desarrollan cetosis fisiológica con especial rapidez en respuesta a desafíos energéticos como el ayuno o la enfermedad. Esto puede progresar a cetoacidosis en el contexto de una enfermedad, aunque ocurre raramente. La propensión a la producción de cetonas en los recién nacidos se debe a su dieta con leche materna rica en grasas, sistema nervioso central desproporcionadamente grande y glucógeno hepático limitado.

Bioquímica

Los precursores de los cuerpos cetónicos incluyen ácidos grasos del tejido adiposo o de la dieta y aminoácidos cetogénicos. La formación de cuerpos cetónicos ocurre a través de la cetogénesis en la matriz mitocondrial de las células hepáticas.

Los ácidos grasos pueden liberarse del tejido adiposo mediante la señalización de adipoquinas de niveles altos de glucagón y epinefrina y niveles bajos de insulina. El glucagón alto y la insulina baja corresponden a momentos de baja disponibilidad de glucosa, como el ayuno. Los ácidos grasos unidos a la coenzima A permiten la penetración en las mitocondrias. Una vez dentro de la mitocondria, los ácidos grasos unidos se utilizan como combustible en las células, predominantemente a través de la oxidación beta, que escinde dos carbonos de la molécula de acil-CoA en cada ciclo para formar acetil-CoA. Acetil-CoA entra en el ciclo del ácido cítrico, donde sufre una condensación aldólica con oxalacetato para formar ácido cítrico; El ácido cítrico luego ingresa al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), que cosecha un rendimiento de energía muy alto por carbono en el ácido graso original.

La acetil-CoA se puede metabolizar a través del ciclo TCA en cualquier célula, pero también puede sufrir cetogénesis en las mitocondrias de las células hepáticas. Cuando la disponibilidad de glucosa es baja, el oxaloacetato se desvía del ciclo TCA y en su lugar se usa para producir glucosa a través de la gluconeogénesis. Esta utilización de oxaloacetato en la gluconeogénesis puede hacer que no esté disponible para condensarse con acetil-CoA, impidiendo la entrada en el ciclo TCA. En este escenario, la energía se puede recolectar a partir de acetil-CoA a través de la producción de cetonas.

En la cetogénesis, dos moléculas de acetil-CoA se condensan para formar acetoacetil-CoA a través de la tiolasa. El acetoacetil-CoA se combina brevemente con otro acetil-CoA a través de la HMG-CoA sintasa para formar hidroxi-β-metilglutaril-CoA. La hidroxi-β-metilglutaril-CoA forma el acetoacetato de cuerpos cetónicos a través de la HMG-CoA liasa. El acetoacetato puede convertirse reversiblemente en otro cuerpo cetónico, D-β-hidroxibutirato, a través de la D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa. Alternativamente, el acetoacetato puede degradarse espontáneamente a un tercer cuerpo cetónico (acetona) y dióxido de carbono, lo que genera concentraciones mucho mayores de acetoacetato y D-β-hidroxibutirato. El hígado no puede utilizar los cuerpos cetónicos resultantes para obtener energía, por lo que se exportan desde el hígado para suministrar energía al cerebro y los tejidos periféricos.

Además de los ácidos grasos, los aminoácidos cetogénicos desaminados también se pueden convertir en intermediarios en el ciclo del ácido cítrico y producir cuerpos cetónicos.

Medición

Los niveles de cetonas se pueden medir analizando la orina, la sangre o el aliento. Existen limitaciones en la comparación directa de estos métodos, ya que miden diferentes cuerpos cetónicos.

Análisis de orina

Prueba para ketonuria usando tiras de reactivo Bayer Ketostix

Las pruebas de orina son el método más común para detectar cetonas. Las tiras de prueba de orina utilizan una reacción de nitroprusiato con acetoacetato para dar una medida semicuantitativa basada en el cambio de color de la tira. Aunque el beta-hidroxibutirato es la cetona circulante predominante, las tiras reactivas de orina solo miden acetoacetato. Las cetonas urinarias a menudo se correlacionan mal con los niveles séricos debido a la variabilidad en la excreción de cetonas por los riñones, la influencia del estado de hidratación y la función renal.

Pruebas de suero

Los medidores de cetonas que se pinchan en el dedo permiten realizar pruebas instantáneas de los niveles de beta-hidroxibutirato en la sangre, de forma similar a los glucómetros. Los niveles de beta-hidroxibutrato en la sangre también se pueden medir en un laboratorio.

Usos médicos

Epilepsia

La cetosis inducida por una dieta cetogénica es un tratamiento ampliamente aceptado para la epilepsia refractaria.

Obesidad y síndrome metabólico

La cetosis puede mejorar los marcadores del síndrome metabólico a través de la reducción de los triglicéridos séricos, la elevación de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), así como el aumento del tamaño y el volumen de las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Estos cambios son consistentes con un perfil de lípidos mejorado a pesar de los aumentos potenciales en el nivel de colesterol total.

Seguridad

Los médicos, los investigadores y los medios de comunicación suelen cuestionar la seguridad de la cetosis de las dietas bajas en carbohidratos. Una preocupación de seguridad común surge del malentendido de la diferencia entre la cetosis fisiológica y la cetoacidosis patológica. También existe un debate continuo sobre si la cetosis crónica es un estado saludable o un factor estresante que debe evitarse. Algunos argumentan que los humanos evolucionaron para evitar la cetosis y no deberían estar en cetosis a largo plazo. El contraargumento es que no existe un requerimiento fisiológico de carbohidratos en la dieta, ya que se puede producir la energía adecuada a través de la gluconeogénesis y la cetogénesis indefinidamente. Alternativamente, se ha propuesto que el cambio entre un estado cetósico y alimentado tiene efectos beneficiosos sobre la salud metabólica y neurológica. Los efectos de mantener la cetosis hasta por dos años se conocen a partir de estudios de personas que siguen una dieta cetogénica estricta para la epilepsia o la diabetes tipo 2; estos incluyen efectos adversos a corto plazo que conducen a posibles efectos a largo plazo. Sin embargo, falta literatura sobre los efectos a largo plazo de la cetosis intermitente.

Consideraciones sobre medicamentos

Algunos medicamentos requieren atención cuando se está en estado de cetosis, especialmente varias clases de medicamentos para la diabetes. Los medicamentos inhibidores de SGLT2 se han asociado con casos de cetoacidosis euglucémica, un estado poco común de cetonas altas que causa una acidosis metabólica con niveles normales de glucosa en sangre. Esto generalmente ocurre con dosis de insulina olvidadas, enfermedad, deshidratación o adherencia a una dieta baja en carbohidratos mientras toma el medicamento. Además, los medicamentos utilizados para reducir directamente la glucosa en sangre, incluidas la insulina y las sulfonilureas, pueden causar hipoglucemia si no se ajustan antes de comenzar una dieta que provoque cetosis.

Efectos adversos

Puede haber efectos secundarios al cambiar del metabolismo de la glucosa al metabolismo de las grasas. Estos pueden incluir dolor de cabeza, fatiga, mareos, insomnio, dificultad para tolerar el ejercicio, estreñimiento y náuseas, especialmente en los primeros días y semanas después de comenzar una dieta cetogénica. El aliento puede desarrollar un sabor dulce y afrutado a través de la producción de acetona que se exhala debido a su alta volatilidad.

La mayoría de los efectos adversos informados de la cetosis a largo plazo se dan en niños debido a su larga aceptación como tratamiento para la epilepsia pediátrica. Estos incluyen salud ósea comprometida, retraso en el crecimiento, hiperlipidemia y cálculos renales.

Contraindicaciones

Las personas con pancreatitis no deben seguir la cetosis inducida por una dieta cetogénica debido al alto contenido de grasa en la dieta. La cetosis también está contraindicada en la deficiencia de piruvato carboxilasa, porfiria y otros trastornos genéticos raros del metabolismo de las grasas.

Medicina veterinaria

En el ganado lechero, la cetosis ocurre comúnmente durante las primeras semanas después de dar a luz a un ternero y, a veces, se la denomina acetonemia. Este es el resultado de un déficit de energía cuando la ingesta es inadecuada para compensar la mayor demanda metabólica de la lactancia. Las concentraciones elevadas de β-hidroxibutirato pueden deprimir la gluconeogénesis, el consumo de alimento y el sistema inmunitario, además de tener un impacto en la composición de la leche. Las pruebas de diagnóstico en el punto de atención pueden ser útiles para detectar cetosis en el ganado.

En ovejas, la cetosis, evidenciada por hipercetonemia con beta-hidroxibutirato en sangre superior a 0,7 mmol/l, se conoce como toxemia del embarazo. Esto puede desarrollarse al final de la preñez en ovejas con fetos múltiples y está asociado con las demandas metabólicas considerables de la preñez. En los rumiantes, debido a que la mayor parte de la glucosa en el tracto digestivo es metabolizada por los organismos del rumen, la glucosa debe ser suministrada por gluconeogénesis. La toxemia del embarazo es más probable que ocurra al final del embarazo debido a la demanda metabólica del rápido crecimiento fetal y puede desencadenarse por una ingesta insuficiente de energía del alimento debido a las condiciones climáticas, el estrés u otras causas. La pronta recuperación puede ocurrir con parto natural, cesárea o aborto inducido. La prevención mediante la alimentación adecuada y otros tratamientos es más eficaz que el tratamiento de las etapas avanzadas de la toxemia del embarazo.