Cetogénesis

La cetogénesis es el proceso bioquímico mediante el cual los organismos producen cuerpos cetónicos al descomponer los ácidos grasos y los aminoácidos cetogénicos. El proceso suministra energía a ciertos órganos, en particular el cerebro, el corazón y el músculo esquelético, en escenarios específicos que incluyen ayuno, restricción calórica, sueño u otros. (En enfermedades metabólicas raras, la gluconeogénesis insuficiente puede causar cetogénesis excesiva e hipoglucemia, lo que puede conducir a una afección potencialmente mortal conocida como cetoacidosis no diabética).

Los cuerpos cetónicos no se producen obligatoriamente a partir de ácidos grasos; más bien, una cantidad significativa de ellos se sintetiza solo en una situación de insuficiencia de carbohidratos y proteínas, donde solo los ácidos grasos están fácilmente disponibles como combustible para su producción.

La evidencia reciente sugiere que las células gliales son cetogénicas y suministran a las neuronas cuerpos cetónicos sintetizados localmente para mantener los procesos cognitivos.

Producción

Los cuerpos cetónicos se producen principalmente en las mitocondrias de las células del hígado y la síntesis puede ocurrir en respuesta a la falta de disponibilidad de glucosa en la sangre, como durante el ayuno. Otras celdas, p. los astrocitos humanos son capaces de llevar a cabo la cetogénesis, pero no son tan efectivos para hacerlo. La cetogénesis ocurre constantemente en un individuo sano. La cetogénesis en individuos sanos está, en última instancia, bajo el control de la proteína reguladora maestra AMPK, que se activa durante momentos de estrés metabólico, como la insuficiencia de carbohidratos. La activación en el hígado inhibe la lipogénesis, promueve la oxidación de ácidos grasos, desactiva la acetil-CoA carboxilasa, activa la malonil-CoA descarboxilasa y, en consecuencia, induce la cetogénesis. El etanol es un potente inhibidor de la AMPK y, por lo tanto, puede causar alteraciones significativas en el estado metabólico del hígado, incluida la interrupción de la cetogénesis, incluso en el contexto de la hipoglucemia.

La cetogénesis tiene lugar en el contexto de niveles bajos de glucosa en la sangre, después del agotamiento de otras reservas celulares de carbohidratos, como el glucógeno. También puede tener lugar cuando no hay suficiente insulina (por ejemplo, en la diabetes tipo 1 (y menos comúnmente tipo 2), particularmente durante los períodos de "estrés cetogénico" como enfermedades intercurrentes.

Entonces se inicia la producción de cuerpos cetónicos para hacer disponible la energía que se almacena como ácidos grasos. Los ácidos grasos se descomponen enzimáticamente en la β-oxidación para formar acetil-CoA. En condiciones normales, la acetil-CoA se oxida aún más por el ciclo del ácido cítrico (TCA/ciclo de Krebs) y luego por la cadena de transporte de electrones mitocondrial para liberar energía. Sin embargo, si las cantidades de acetil-CoA generadas en la β-oxidación de ácidos grasos desafían la capacidad de procesamiento del ciclo TCA; es decir, si la actividad en el ciclo de TCA es baja debido a las bajas cantidades de intermediarios como el oxaloacetato, entonces se usa acetil-CoA en la biosíntesis de cuerpos cetónicos a través de acetoacetil-CoA y β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Además, dado que solo hay una cantidad limitada de coenzima A en el hígado, la producción de cetogénesis permite que parte de la coenzima se libere para continuar con la oxidación β de ácidos grasos. El agotamiento de la glucosa y el oxaloacetato puede ser provocado por el ayuno, el ejercicio vigoroso, las dietas ricas en grasas u otras condiciones médicas, todas las cuales aumentan la producción de cetonas. Los aminoácidos desaminados que son cetogénicos, como la leucina, también alimentan el ciclo TCA, formando acetoacetato & ACoA y por lo tanto producir cetonas. Además de su papel en la síntesis de cuerpos cetónicos, la HMG-CoA también es un intermediario en la síntesis de colesterol, pero los pasos están compartimentados. La cetogénesis se produce en la mitocondria, mientras que la síntesis de colesterol se produce en el citosol, por lo que ambos procesos se regulan de forma independiente.

Cuerpos cetónicos

Los tres cuerpos cetónicos, cada uno sintetizado a partir de moléculas de acetil-CoA, son:

• Acetoacetate, que puede ser convertido por el hígado en β-hidroxibutirato, o espontáneamente convertirse en acetona. La mayoría de la acetoacetata se reduce a beta-hidroxibutyrate, que sirve para reducir adicionalmente los electrones a los tejidos, especialmente el cerebro, donde se despojan y se utilizan para el metabolismo.
• Acetone, que se genera a través de la decarboxilación de acetoacetate, ya sea espontáneamente o a través de la enzima acetoacetate decarboxylase. A continuación, puede ser metabolizado más bien por CYP2E1 en hidroxiacetona (acetil) y luego via propilenglicol a piruvato, lactato y acetato (utilizable para energía) y propionaldehído, o vía metilglyoxal a piruvato y lactato.
• β-hidroxibutirato (no técnicamente una cetona según la nomenclatura IUPAC) se genera a través de la acción de la enzima D-β-hidroxibutyrate deshidrogenasa en acetoaceta. Al entrar en los tejidos, el beta-hidroxibutyrate es convertido por D-β-hidroxibutyrate deshidrogenasa de vuelta a la acetoacetada junto con un protón y una molécula de NADH, el último de los cuales continúa a potenciar la cadena de transporte de electrones y otras reacciones de redox. β-Hydroxybutyrate es el más abundante de los cuerpos de ketone, seguido de acetoacetate y finalmente acetone.

El β-hidroxibutirato y el acetoacetato pueden atravesar fácilmente las membranas y, por lo tanto, son una fuente de energía para el cerebro, que no puede metabolizar directamente los ácidos grasos. El cerebro recibe del 60 al 70 % de la energía que necesita de los cuerpos cetónicos cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos. Estos cuerpos son transportados al cerebro por los transportadores de monocarboxilato 1 y 2. Por lo tanto, los cuerpos cetónicos son una forma de mover la energía del hígado a otras células. El hígado no tiene la enzima crítica, la succinil CoA transferasa, para procesar cuerpos cetónicos y, por lo tanto, no puede someterse a cetólisis. El resultado es que el hígado solo produce cuerpos cetónicos, pero no utiliza una cantidad significativa de ellos.

Regulación

La cetogénesis puede ocurrir o no, según los niveles de carbohidratos disponibles en la célula o el cuerpo. Esto está estrechamente relacionado con las rutas de la acetil-CoA:

• Cuando el cuerpo tiene carbohidratos amplios disponibles como fuente de energía, la glucosa es completamente oxidada a CO2; acetil-CoA se forma como un intermediario en este proceso, entrando primero en el ciclo de ácido cítrico seguido por la conversión completa de su energía química a ATP en fosforilación oxidativa.
• Cuando el cuerpo tiene exceso de carbohidratos disponibles, algunas glucosas se metabolizan completamente, y algunas de ellas se almacenan en forma de glucógeno o, sobre el exceso de citrato, como ácidos grasos (ver lipogénesis). Coenzyme A se recicla a este paso.
• Cuando el cuerpo no tiene carbohidratos libres disponibles, la grasa debe dividirse en acetil-CoA para obtener energía. En estas condiciones, el acetil-CoA no puede ser metabolizado a través del ciclo de ácido cítrico porque el ciclo de ácido cítrico intermedios (principalmente oxaloacetate) se han agotado para alimentar la vía de la gluconeogenesis. La acumulación resultante de acetyl-CoA activa la ketogenesis.

La insulina y el glucagón son hormonas reguladoras clave de la cetogénesis, siendo la insulina el principal regulador. Ambas hormonas regulan la lipasa sensible a hormonas y la acetil-CoA carboxilasa. La lipasa sensible a hormonas produce diglicéridos a partir de triglicéridos, liberando una molécula de ácido graso para su oxidación. La acetil-CoA carboxilasa cataliza la producción de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. La malonil-CoA reduce la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa I, una enzima que lleva los ácidos grasos a la mitocondria para la β-oxidación. La insulina inhibe la lipasa sensible a las hormonas y activa la acetil-CoA carboxilasa, lo que reduce la cantidad de materiales de partida para la oxidación de ácidos grasos e inhibe su capacidad para ingresar a la mitocondria. El glucagón activa la lipasa sensible a las hormonas e inhibe la acetil-CoA carboxilasa, lo que estimula la producción de cuerpos cetónicos y facilita el paso a la mitocondria para la β-oxidación. La insulina también inhibe la HMG-CoA liasa, inhibiendo aún más la producción de cuerpos cetónicos. De manera similar, el cortisol, las catecolaminas, la epinefrina, la norepinefrina y las hormonas tiroideas pueden aumentar la cantidad de cuerpos cetónicos producidos al activar la lipólisis (la movilización de ácidos grasos fuera del tejido graso) y, por lo tanto, aumentar la concentración de ácidos grasos disponibles para la β-oxidación. A diferencia del glucagón, las catecolaminas son capaces de inducir la lipólisis incluso en presencia de insulina para uso de los tejidos periféricos durante el estrés agudo.

El receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARα) también tiene la capacidad de regular al alza la cetogénesis, ya que tiene cierto control sobre una serie de genes implicados en la cetogénesis. Por ejemplo, el transportador de monocarboxilato 1, que participa en el transporte de cuerpos cetónicos sobre las membranas (incluida la barrera hematoencefálica), está regulado por PPARα, lo que afecta el transporte de cuerpos cetónicos al cerebro. La carnitina palmitoiltransferasa también está regulada positivamente por PPARα, lo que puede afectar el transporte de ácidos grasos a la mitocondria.

Patología

Tanto el acetoacetato como el beta-hidroxibutirato son ácidos y, si los niveles de estos cuerpos cetónicos son demasiado altos, el pH de la sangre desciende y se produce una cetoacidosis. Se sabe que la cetoacidosis ocurre en la diabetes tipo I no tratada (ver cetoacidosis diabética) y en alcohólicos después de un consumo excesivo de alcohol prolongado sin la ingesta de suficientes carbohidratos (ver cetoacidosis alcohólica).

La cetogénesis puede ser ineficaz en personas con defectos de oxidación beta.

Las personas con diabetes mellitus pueden experimentar una sobreproducción de cuerpos cetónicos debido a la falta de insulina. Sin insulina para ayudar a extraer la glucosa de la sangre, los niveles de malonil-CoA en los tejidos se reducen y los ácidos grasos se transportan más fácilmente a las mitocondrias, lo que provoca la acumulación de un exceso de acetil-CoA. La acumulación de acetil-CoA a su vez produce un exceso de cuerpos cetónicos a través de la cetogénesis. El resultado es una tasa de producción de cetonas superior a la tasa de eliminación de cetonas y una disminución del pH de la sangre. En casos extremos, la acetona resultante puede detectarse en el aliento del paciente como un leve olor dulce.

Los cuerpos cetónicos y la cetogénesis también tienen algunos beneficios para la salud. Se ha sugerido que una dieta cetogénica baja en carbohidratos y alta en grasas se puede usar para ayudar a tratar la epilepsia en los niños. Además, los cuerpos cetónicos pueden ser antiinflamatorios. Algunos tipos de células cancerosas no pueden usar cuerpos cetónicos, ya que no tienen las enzimas necesarias para participar en la cetólisis. Se ha propuesto que participar activamente en comportamientos que promuevan la cetogénesis podría ayudar a controlar los efectos de algunos tipos de cáncer.