Célula T colaboradora

Activación de macrófago o célula B por T helper cell

Las células T colaboradoras (células T_h), también conocidas como células CD4⁺ o células CD4 positivas, son un tipo de linfocitos T que desempeñan un papel importante en el sistema inmunitario adaptativo. Ayudan a la actividad de otras células inmunitarias mediante la liberación de citocinas. Se consideran esenciales en el cambio de clase de anticuerpos de las células B, rompiendo la tolerancia cruzada en las células dendríticas, en la activación y el crecimiento de las células T citotóxicas y en la maximización de la actividad bactericida de fagocitos como macrófagos y neutrófilos. Las células CD4⁺ son células T_h maduras que expresan la proteína de superficie CD4. La variación genética en los elementos reguladores expresados por las células CD4⁺ determina la susceptibilidad a una amplia clase de enfermedades autoinmunes.

Estructura y función

T_h contienen y liberan citocinas para ayudar a otras células inmunitarias. Las citocinas son pequeñas proteínas mediadoras que alteran el comportamiento de las células diana que expresan receptores para esas citocinas. Estas células ayudan a polarizar la respuesta inmunitaria dependiendo de la naturaleza del daño inmunológico (por ejemplo, virus frente a bacteria extracelular frente a bacteria intracelular frente a helminto frente a hongo frente a protista).

células T_h maduras expresan la proteína de superficie CD4 y se denominan células T CD4⁺. Las células T CD4⁺ generalmente se tratan como si tuvieran un papel predefinido como células T auxiliares dentro del sistema inmunitario. Por ejemplo, cuando una célula presentadora de antígeno muestra un antígeno peptídico en proteínas MHC de clase II, una célula CD4⁺ ayudará a esas células a través de una combinación de interacciones de célula a célula (por ejemplo, CD40 (proteína) y CD40L) y a través de citocinas.

T_h no son una entidad inmunológica monolítica porque son diversas en términos de función y su interacción con las células asociadas. En general, las células T ingenuas maduras son estimuladas por células presentadoras de antígenos profesionales para adquirir un módulo efector. Estos se definen por la presencia de un factor de transcripción que determina el linaje (o que especifica el linaje) (también llamado regulador maestro, aunque el término ha sido criticado por ser demasiado reductivo). La pérdida de función en un factor de transcripción que especifica el linaje da como resultado la ausencia de la clase correspondiente de linfocitos T auxiliares, lo que puede ser devastador para la salud del huésped.

Activación de células T auxiliares ingenuas

T-cell dependent Activación de células B, mostrando TH2-cell (izquierda) B-cell (derecha) y varias moléculas de interacción auto-hecho según Janeway et al, Immunologie (Berlín, 2002)

Después del desarrollo de las células T en el timo, estas células (denominadas emigrantes tímicos recientes (RTE)) salen del timo y se alojan en órganos linfoides secundarios (SLO; bazo y ganglios linfáticos). Cabe señalar que solo una minoría muy pequeña de células T sale del timo (las estimaciones suelen oscilar entre el 1 y el 5 %, pero algunos expertos consideran que incluso esto es generoso). La maduración de RTE en SLO da como resultado la generación de células T vírgenes maduras (ingenuas significa que nunca han estado expuestas al antígeno al que están programadas para responder), pero las células T vírgenes ahora carecen o tienen una expresión regulada negativamente (reducida) de RTE -marcadores de superficie relacionados, como CD31, PTK7, Receptor de Complemento 1 y 2 (CR1, CR2) y la producción de interleucina 8 (IL-8). Como todas las células T, expresan el complejo CD3-receptor de células T. El receptor de células T (TCR) consta de regiones constantes y variables. La región variable determina a qué antígeno puede responder la célula T. Los linfocitos T CD4⁺ tienen TCR con afinidad por el MHC de clase II, y el CD4 participa en la determinación de la afinidad por el MHC durante la maduración en el timo. Las proteínas MHC de clase II generalmente solo se encuentran en la superficie de las células presentadoras de antígeno profesionales (APC). Las células presentadoras de antígenos profesionales son principalmente células dendríticas, macrófagos y células B, aunque las células dendríticas son el único grupo celular que expresa MHC Clase II de manera constitutiva (en todo momento). Algunas APC también se unen a antígenos nativos (o no procesados) a su superficie, como las células dendríticas foliculares (estas no son el mismo tipo de células que las células dendríticas del sistema inmunitario, sino que tienen una función no hematopoyética). origen, y en general carecen de MHC Clase II, lo que significa que no son verdaderas células presentadoras de antígenos profesionales; sin embargo, las células dendríticas foliculares pueden adquirir proteínas MHC Clase II a través de exosomas que se adhieren a ellas). Las células T requieren que los antígenos se procesen en fragmentos cortos que forman epítopos lineales en MHC de clase II (en el caso de las células T auxiliares porque expresan CD4) o MHC de clase I (en el caso de las células T citotóxicas que expresan CD8). Los bolsillos de unión de MHC Clase II son flexibles con respecto a la longitud de los péptidos que contienen. Generalmente, hay 9 residuos de aminoácidos centrales con varios aminoácidos laterales que forman una longitud de aproximadamente 12-16 aminoácidos en total, pero se sabe que contienen hasta 25 aminoácidos. En comparación, las proteínas MHC de clase I suelen tener una longitud de 9 a 10 péptidos. La activación de las células T vírgenes se explica comúnmente en términos del modelo de 3 señales, detallado a continuación.

Activación (señal 1)

La presentación del antígeno estimula CD8+ y CD4+ Células T para convertirse en células CD8+ "citotóxicas" maduras y células CD4+ "ayudar" respectivamente.

Durante una respuesta inmunitaria, las células presentadoras de antígeno profesionales (APC) endocitan antígenos (por lo general, bacterias o virus), que se procesan y luego viajan desde el sitio de la infección hasta los ganglios linfáticos. Normalmente, la APC responsable es una célula dendrítica. Si el antígeno expresa patrones moleculares apropiados (a veces conocidos como señal 0), puede inducir la maduración de la célula dendrítica, lo que da como resultado una mayor expresión de moléculas coestimuladoras necesarias para activar las células T (ver señal 2) y MHC Clase II. Una vez en los ganglios linfáticos, las APC comienzan a presentar péptidos antigénicos que se unen al MHC de clase II, lo que permite que se activen las células T CD4⁺ que expresan los TCR específicos contra el complejo péptido/MHC.

Cuando una célula T_h encuentra y reconoce el antígeno en una APC, el complejo TCR-CD3 se une fuertemente al complejo péptido-MHC presente en la superficie de las APC profesionales. CD4, un co-receptor del complejo TCR, también se une a una sección diferente de la molécula MHC. Se estima que aproximadamente 50 de estas interacciones son necesarias para la activación de una célula T colaboradora y se han observado conjuntos conocidos como microclusters que se forman entre los complejos TCR-CD3-CD4 de la célula T y las proteínas MHC Clase II de la célula dendrítica. en la zona de contacto. Cuando todos estos se unen, el CD4 puede reclutar una quinasa llamada Lck que fosforila los motivos de activación basados en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) presentes en las cadenas gamma, delta, épsilon y zeta de CD3. La proteína ZAP-70 puede unirse a estos ITAM fosforilados a través de su dominio SH2 y luego se fosforila, orquestando la señalización posterior necesaria para la activación de las células T. La activación de Lck está controlada por las acciones opuestas de CD45 y Csk. CD45 activa Lck al desfosforilar una tirosina en su cola C-terminal, mientras que Csk fosforila Lck en ese sitio. La pérdida de CD45 produce una forma de SCID porque la falta de activación de Lck impide la señalización adecuada de células T. Las células T de memoria también hacen uso de esta vía y expresan niveles más altos de Lck y la función de Csk se inhibe en estas células.

La unión del antígeno-MHC al complejo TCR y CD4 también puede ayudar a que las APC y las células T_h se adhieran durante la activación de las células T_h, pero la integrina la proteína LFA-1 en la célula T y la ICAM en la APC son las principales moléculas de adhesión en esta interacción celular.

Se desconoce qué papel juega la región extracelular relativamente voluminosa de CD45 durante las interacciones celulares, pero CD45 tiene varias isoformas que cambian de tamaño según el estado de activación y maduración de las células T_h.. Por ejemplo, CD45 se acorta después de la activación de T_h (CD45RA⁺ a CD45RO⁺), pero se desconoce si este cambio en la longitud influye en la activación. Se ha propuesto que el CD45RA más grande puede disminuir la accesibilidad del receptor de células T para la molécula de antígeno-MHC, lo que requiere un aumento en la afinidad (y especificidad) de la célula T para la activación. Sin embargo, una vez que se ha producido la activación, CD45 se acorta, lo que permite interacciones más fáciles y activación como célula T colaboradora efectora.

Supervivencia (señal 2)

Habiendo recibido la primera señal TCR/CD3, la célula T ingenua debe activar una segunda vía bioquímica independiente, conocida como Señal 2. Este paso de verificación es una medida de protección para garantizar que una célula T responde a un antígeno extraño. Si esta segunda señal no está presente durante la exposición inicial al antígeno, la célula T supone que es autorreactiva. Esto da como resultado que la célula se vuelva anérgica (la anergia se genera a partir de los cambios bioquímicos desprotegidos de la Señal 1). Las células anérgicas no responderán a ningún antígeno en el futuro, incluso si ambas señales están presentes más adelante. En general, se cree que estas células circulan por todo el cuerpo sin ningún valor hasta que experimentan apoptosis.

La segunda señal implica una interacción entre CD28 en la célula T CD4⁺ y las proteínas CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) en las APC profesionales. Tanto CD80 como CD86 activan el receptor CD28. Estas proteínas también se conocen como moléculas coestimuladoras.

Aunque la etapa de verificación es necesaria para la activación de las células T auxiliares vírgenes, la importancia de esta etapa se demuestra mejor durante el mecanismo de activación similar de las células T citotóxicas CD8⁺. Como las células T CD8⁺ vírgenes no tienen un verdadero sesgo hacia fuentes extrañas, estas células T deben depender de la activación de CD28 para confirmar que reconocen un antígeno extraño (ya que CD80/CD86 solo se expresa mediante APC& activo). #39;s). CD28 juega un papel importante en la disminución del riesgo de autoinmunidad de las células T contra los antígenos del huésped.

Una vez que la célula T ingenua tiene ambas vías activadas, los cambios bioquímicos inducidos por la Señal 1 se alteran, lo que permite que la célula se active en lugar de sufrir anergia. La segunda señal es entonces obsoleta; solo la primera señal es necesaria para futuras activaciones. Esto también es cierto para las células T de memoria, que es un ejemplo de inmunidad aprendida. Se producen respuestas más rápidas tras la reinfección porque las células T de memoria ya han sido confirmadas y pueden producir células efectoras mucho antes.

Diferenciación (señal 3)

Una vez que se completa la activación de dos señales, la célula auxiliar T (T_h) se permite proliferar. Lo logra mediante la liberación de un potente factor de crecimiento de células T llamado interleucina 2 (IL-2) que actúa sobre sí mismo de forma autocrina. Las células T activadas también producen la subunidad alfa del receptor de IL-2 (CD25 o IL-2R), lo que permite un receptor completamente funcional que puede unirse a la IL-2, que a su vez activa las vías de proliferación de las células T..

La secreción autocrina o paracrina de IL-2 puede unirse a esa misma célula T_h o a las T_h's vecinas a través del IL-2R, lo que impulsa Proliferación y expansión clonal. Las células T_h que reciben ambas señales de activación y proliferación se convertirán en células T_h0 (T helper 0) que secretan IL-2, IL-4 e interferón gamma (IFN-γ). Las células T_h0 luego se diferenciarán en células T_h1 o T_h2 dependiendo del entorno de citoquinas. IFN-γ impulsa la producción de células T_h1 mientras que IL-10 e IL-4 inhiben la producción de células T_h1. Por el contrario, la IL-4 impulsa la producción de células T_h2 y el IFN-γ inhibe las células T_h2. Estas citocinas son pleiotrópicas y realizan muchas otras funciones de la respuesta inmunitaria.

Función efectora

En 1991, tres grupos informaron haber descubierto CD154, que es la base molecular de la función auxiliar de las células T. Seth Lederman de la Universidad de Columbia generó un anticuerpo monoclonal murino, 5c8, que inhibía la función auxiliar de las células T dependiente del contacto en células humanas que caracterizaba la proteína de superficie de 32 kDa expresada transitoriamente en las células T CD4++. Richard Armitage de Immunex clonó un cDNA que codifica CD154 mediante la selección de una biblioteca de expresión con CD40-Ig. Randolph Noelle de la Facultad de Medicina de Dartmouth generó un anticuerpo que se unía a una proteína de 39 kDa en las células T murinas e inhibía la función auxiliar.

Determinación de la respuesta de células T efectoras

Las células T auxiliares son capaces de influir en una variedad de células inmunitarias, y la respuesta de las células T generada (incluidas las señales extracelulares, como las citoquinas) puede ser esencial para un resultado exitoso de la infección. Para ser eficaces, las células T auxiliares deben determinar qué citocinas permitirán que el sistema inmunitario sea más útil o beneficioso para el huésped. Comprender exactamente cómo responden las células T auxiliares a los desafíos inmunológicos es actualmente de gran interés en inmunología, porque dicho conocimiento puede ser muy útil en el tratamiento de enfermedades y para aumentar la efectividad de la vacunación.

Modelo Th1/Th2

Las células T auxiliares en proliferación que se convierten en células T efectoras se diferencian en dos subtipos principales de células conocidas como células T_h1 y T_h2 (también conocidas como células tipo 1 y células T colaboradoras tipo 2, respectivamente).

T_h1 conducen a una mayor respuesta mediada por células (principalmente por macrófagos y células T citotóxicas), típicamente contra bacterias intracelulares y protozoos. Son desencadenados por la citoquina polarizante IL-12 y sus citoquinas efectoras son IFN-γ e IL-2. Las principales células efectoras de la inmunidad T_h1 son los macrófagos, así como las células T CD8, las células B IgG y las células T IFN-γ CD4. Los factores de transcripción T_h1 clave son STAT4 y T-bet. El IFN-γ secretado por las células T CD4 puede activar los macrófagos para fagocitar y digerir bacterias y protozoos intracelulares. Además, IFN-γ puede activar iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) para producir radicales libres de óxido nítrico para matar directamente bacterias y protozoos intracelulares. La sobreactivación de T_h1 frente a autoantígenos provocará una reacción de hipersensibilidad de tipo IV o de tipo retardado. La reacción a la tuberculina y la diabetes tipo 1 pertenecen a esta categoría de autoinmunidad.

T_h2 conducen a una respuesta inmunitaria humoral, generalmente contra parásitos extracelulares como los helmintos. Son desencadenadas por las citoquinas polarizantes IL-4 e IL-2, y sus citoquinas efectoras son IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 e IL-25. Las principales células efectoras son los eosinófilos, los basófilos y los mastocitos, así como las células B y las células T IL-4/IL-5 CD4. Los factores de transcripción T_h2 clave son STAT6 y GATA3. IL-4 es la citocina de retroalimentación positiva para la diferenciación de células T_h2. Además, la IL-4 estimula las células B para que produzcan anticuerpos IgE, que a su vez estimulan a los mastocitos para que liberen histamina, serotonina y leucotrienos para provocar broncoconstricción, peristaltismo intestinal y acidificación del líquido gástrico para expulsar helmintos. La IL-5 de las células T CD4 activará los eosinófilos para atacar a los helmintos. IL-10 suprime la diferenciación de las células T_h1 y la función de las células dendríticas. La sobreactivación de T_h2 contra el antígeno causará hipersensibilidad de tipo I, que es una reacción alérgica mediada por IgE. La rinitis alérgica, la dermatitis atópica y el asma pertenecen a esta categoría de hiperactivación. Además de expresar diferentes citoquinas, las células T_h2 también se diferencian de las células T_h1 en los glicanos (oligosacáridos) de su superficie celular, lo que las hace menos susceptibles a algunos inductores de muerte celular

T_h1/T_h2 Modelo para células T ayudante. Un antígeno es ingerido y procesado por un APC. Presenta fragmentos de ella a células T. La parte superior, T_h0, es una célula de ayuda T. El fragmento es presentado por MHC2. IFN-γ, interferón γ; TGF-β, factor de crecimiento transformador β; mø, macrophage; IL-2, interleucina 2; IL-4, interleucina 4

Si bien conocemos los tipos de patrones de citoquinas que tienden a producir las células T colaboradoras, sabemos menos acerca de cómo se deciden los patrones en sí. Varias evidencias sugieren que el tipo de APC que presenta el antígeno a la célula T tiene una gran influencia en su perfil. Otra evidencia sugiere que la concentración de antígeno presentado a la célula T durante la activación primaria influye en su elección. La presencia de algunas citocinas (como las mencionadas anteriormente) también influirá en la respuesta que eventualmente se generará, pero nuestra comprensión no está completa.

Células auxiliares Th17

Las células auxiliares Th17 son un subconjunto de células auxiliares T distintas desde el punto de vista del desarrollo de los linajes T_h1 y T_h2 que producen interleucina 17 (IL-17). Las células T_h producen IL-17, que es una sustancia proinflamatoria. Esto significa que es especialmente bueno para combatir los patógenos extracelulares y los hongos.

Células auxiliares THαβ

Las células auxiliares THαβ proporcionan inmunidad al huésped contra los virus. Su diferenciación es desencadenada por IFN α/β o IL-10. Su citocina efectora clave es la IL-10. Sus principales células efectoras son las células NK, así como las células T CD8, las células B IgG y las células T IL-10 CD4. Los factores de transcripción clave de THαβ son STAT1 y STAT3, así como los IRF. La IL-10 de las células T CD4 activa las células NK' ADCC para la apoptosis de células infectadas por virus y para inducir la fragmentación del ADN viral y del huésped. El IFN alfa/beta puede suprimir la transcripción para evitar la replicación y transmisión del virus. La sobreactivación de THαβ contra el autoantígeno causará hipersensibilidad citotóxica dependiente de anticuerpos tipo 2. Miastenia gravis o Graves' enfermedad pertenecen a esta categoría.

Limitaciones del modelo Th1/Th2

Las interacciones entre las citoquinas del modelo T_h1/T_h2 pueden ser más complicadas en algunos animales. Por ejemplo, la citoquina T_h2 IL-10 inhibe la producción de citoquinas de ambos subconjuntos de T_h en humanos. La IL-10 humana (hIL-10) suprime la proliferación y la producción de citocinas de todas las células T y la actividad de los macrófagos, pero continúa estimulando las células plasmáticas, lo que garantiza que aún se produzca la producción de anticuerpos. Como tal, no se cree que hIL-10 realmente promueva la respuesta de T_h2 en humanos, pero actúa para prevenir la sobreestimulación de las células T auxiliares mientras maximiza la producción de anticuerpos.

También hay otros tipos de células T que pueden influir en la expresión y activación de las células T colaboradoras, como las células T reguladoras naturales, junto con perfiles de citoquinas menos comunes, como el subconjunto Th3 de células T auxiliares. Términos como "regulatorio" y "supresión" se han vuelto ambiguos después del descubrimiento de que las células T auxiliares CD4⁺ también son capaces de regular (y suprimir) sus propias respuestas fuera de las células T reguladoras dedicadas.

Una diferencia importante entre las células T reguladoras y las células T efectoras es que las células T reguladoras suelen servir para modular y desactivar la respuesta inmunitaria, mientras que los grupos de células T efectoras suelen comenzar con citocinas promotoras de la inmunidad y luego cambiar a citocinas inhibidoras más adelante en su ciclo vital. Esta última es una característica de las células T_h3, que se transforman en un subconjunto regulador después de su activación inicial y producción de citoquinas.

Tanto las células T reguladoras como las células Th3 producen el factor de crecimiento transformante beta de citoquinas (TGF-β) e IL-10. Ambas citoquinas son inhibidoras de las células T colaboradoras; TGF-β suprime la actividad de la mayor parte del sistema inmunológico. Existe evidencia que sugiere que el TGF-β puede no suprimir las células Th2 activadas tan eficazmente como podría suprimir las células vírgenes, pero normalmente no se considera una citoquina Th2.

La novedosa caracterización de otro subtipo T auxiliar, las células T auxiliares 17 (T_h17) ha arrojado más dudas sobre la T_h1/T _{básica. modelo h}2. Estas células productoras de IL-17 se describieron inicialmente como una población patógena implicada en la autoinmunidad, pero ahora se cree que tienen sus propias funciones efectoras y reguladoras distintas. Es de destacar que algunas pruebas sugieren que la plasticidad funcional es una capacidad intrínseca de las células T colaboradoras. De hecho, un estudio en ratones demostró que las células T_h17 se transforman en células T_h1 in vivo. Además, un estudio posterior mostró que la plasticidad extensiva de las células T auxiliares también es prominente en el hombre.

Muchas de las citocinas de este artículo también son expresadas por otras células inmunitarias (consulte las citocinas individuales para obtener más detalles), y cada vez está más claro que, si bien la T_h1/T_{h original} 2 es esclarecedor y da una idea de las funciones de las células T auxiliares, es demasiado simple para definir su función o acciones completas. Algunos inmunólogos cuestionan completamente el modelo, ya que algunos estudios in vivo sugieren que las células T auxiliares individuales generalmente no coinciden con los perfiles de citoquinas específicos del modelo T_h, y muchas células expresan citocinas de ambos perfiles. Dicho esto, el modelo T_h aún ha desempeñado un papel importante en el desarrollo de nuestra comprensión de las funciones y el comportamiento de las células T auxiliares y las citocinas que producen durante una respuesta inmunitaria.

Estudios de Stockinger et al. reveló que puede existir otro subconjunto auxiliar T. Se afirma que las células Th9 son un subconjunto de células T productoras de IL9 (interleucina 9) centradas en la defensa de las infecciones por helmintos.

Célula T de memoria

Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían a los subtipos efector o de memoria central, cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular. Las células T de memoria central residen en los ganglios linfáticos, mientras que las células T de memoria efectoras carecen del receptor de quimiocinas C-C tipo 7 (CCR7) y de los receptores de selectina L (CD62L), lo que les impide viajar a los ganglios linfáticos.

Ahora se sabe que existen poblaciones adicionales de células T de memoria. Estos incluyen células T de memoria residentes en tejido (Trm) y células T de memoria virtual. El único tema unificador para todos los subtipos de células T de memoria es que son longevos y pueden expandirse rápidamente a un gran número de células T efectoras al encontrar su antígeno afín. Mediante este mecanismo, proporcionan al sistema inmunitario "memoria" contra patógenos previamente encontrados.

Papel en la enfermedad

Teniendo en cuenta el papel diverso e importante que desempeñan las células T auxiliares en el sistema inmunitario, no sorprende que estas células a menudo influyan en la respuesta inmunitaria contra las enfermedades. Ocasionalmente también generan respuestas no beneficiosas. En muy raras ocasiones, la respuesta de las células T auxiliares podría provocar la muerte del huésped.

Inmunidad antitumoral

Hipersensibilidad

El sistema inmunitario debe lograr un equilibrio de sensibilidad para poder responder a antígenos extraños sin responder a los antígenos del propio huésped. Cuando el sistema inmunitario responde a niveles muy bajos de antígeno a los que normalmente no debería responder, se produce una respuesta de hipersensibilidad. Se cree que la hipersensibilidad es la causa de la alergia y de algunas enfermedades autoinmunes.

Las reacciones de hipersensibilidad se pueden dividir en cuatro tipos:

• La hipersensibilidad tipo 1 incluye trastornos inmunes comunes como asma, rinitis alérgica (fiebre dehay), eczema, urticaria (hives) y anafilaxia. Todas estas reacciones implican anticuerpos IgE, que requieren un T_h2 respuestas durante el desarrollo de células T de ayudador. Tratamientos preventivos, como corticosteroides y montelukast, se centran en la supresión de células mástil u otras células alérgicas; las células T no desempeñan un papel primario durante la respuesta inflamatoria real. Es importante señalar que la asignación numeral de los "tipos" de hipersensibilidad no correlaciona (y no está completamente relacionada) con la "respuesta" en el T_h modelo.
• La hipersensibilidad Tipo 2 y Tipo 3 implican complicaciones de anticuerpos autoinmunes o de baja afinidad. En ambas reacciones, las células T pueden desempeñar un papel cómplice en la generación de estos anticuerpos autoespecíficos, aunque algunas de estas reacciones bajo hipersensibilidad tipo 2 se considerarían normales en un sistema inmunitario saludable (por ejemplo, las reacciones del factor Rhesus durante el parto es una respuesta inmune normal contra los antígenos infantiles). La comprensión del papel de las células T de ayuda en estas respuestas es limitada, pero generalmente se piensa que T_h2 citocinas promoverían tales trastornos. Por ejemplo, los estudios han sugerido que el lupus (SLE) y otras enfermedades autoinmunes de naturaleza similar pueden vincularse con la producción de T_h2 citocinas.
• La hipersensibilidad tipo 4, también conocida como hipersensibilidad de tipo retardado, se produce a través de la sobreestimulación de células inmunes, comúnmente linfocitos y macrófagos, dando lugar a inflamación crónica y liberación de citocina. Los anticuerpos no juegan un papel directo en este tipo de alergia. Las células T juegan un papel importante en esta hipersensibilidad, ya que se activan contra el estímulo mismo y promueven la activación de otras células; particularmente los macrófagos a través de T_h1 citocinas.

Otras hipersensibilidades celulares incluyen la enfermedad autoinmune mediada por células T citotóxicas y un fenómeno similar; rechazo del trasplante. Se requieren células T auxiliares para impulsar el desarrollo de estas enfermedades. Para crear suficientes células T asesinas autorreactivas, se debe producir interleucina-2, y esta es suministrada por células T CD4⁺. Las células T CD4⁺ también pueden estimular células como las células asesinas naturales y los macrófagos a través de citocinas como el interferón-gamma, lo que estimula a estas células citotóxicas a destruir las células huésped en determinadas circunstancias.

El mecanismo que utilizan las células T asesinas durante la autoinmunidad es casi idéntico a su respuesta contra los virus, y algunos virus han sido acusados de causar enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1. La enfermedad autoinmune celular ocurre porque fallan los sistemas de reconocimiento del antígeno del huésped y el sistema inmunitario cree, por error, que un antígeno del huésped es extraño. Como resultado, las células T CD8⁺ tratan a la célula huésped que presenta ese antígeno como infectada y luego destruyen todas las células huésped (o en el caso del rechazo del trasplante, el órgano trasplantado) que expresan ese antígeno..

Parte de esta sección es una simplificación. Muchas enfermedades autoinmunes son más complejas. Un ejemplo bien conocido es la artritis reumatoide, en la que se sabe que tanto los anticuerpos como las células inmunitarias desempeñan un papel en la patología. Generalmente, la inmunología de la mayoría de las enfermedades autoinmunes no se comprende bien.

Infección por VIH

Quizás el mejor ejemplo de la importancia de las células T CD4+ se demuestra con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH se dirige principalmente a las células T CD4⁺ linfoides, pero puede infectar otras células que expresan CD4, como los macrófagos y las células dendríticas (ambos grupos expresan CD4 en niveles bajos).

Se ha propuesto que durante la fase no sintomática de la infección por VIH, el virus tiene una afinidad relativamente baja hacia las células T (y tiene una mayor afinidad por los macrófagos), lo que da como resultado una tasa de muerte lenta de CD4⁺ células T por el sistema inmunitario. Esto se compensa inicialmente a través de la producción de nuevas células T auxiliares del timo (originalmente de la médula ósea). Sin embargo, una vez que el virus se vuelve linfotrópico (o T-trópico), comienza a infectar las células T CD4⁺ de manera mucho más eficiente (probablemente debido a un cambio en los correceptores a los que se une durante la infección), y el sistema inmunológico está abrumado. Los estudios sugieren que solo ~5% de las células T CD4 derivadas de linfoides a las que se dirige el VIH son permisivas y se infectan productivamente con el virus. Más del 95 % de las células T CD4 que mueren están en reposo y no pueden soportar una infección productiva. Estas células sufren una infección abortiva con el VIH. La muerte celular se desencadena cuando la célula huésped detecta intermediarios de ADN extraño del VIH e inicia una vía de muerte suicida en un intento de proteger al huésped, lo que lleva a la activación de caspasa-1 en los inflamasomas, lo que provoca piroptosis (una forma altamente inflamatoria de muerte celular programada).

En este punto, se produce una inflamación crónica y los niveles funcionales de células T CD4⁺ comienzan a disminuir, eventualmente hasta un punto en el que la población de células T CD4⁺ es demasiado pequeña para reconocer la gama completa de antígenos que podrían detectarse potencialmente. El agotamiento de las células T CD4 y el desarrollo de inflamación crónica son procesos característicos en la patogénesis del VIH que impulsan la progresión al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Las células T CD4 reducidas a un recuento de células de menos de 200 células/μL en la sangre durante el SIDA permiten que varios patógenos escapen al reconocimiento de las células T, lo que permite infecciones oportunistas que normalmente provocarían una respuesta de células T auxiliares para eludir el sistema inmunitario. Si bien estas situaciones de derivación completa solo ocurren cuando la respuesta de las células T auxiliares es absolutamente necesaria para eliminar la infección, la mayoría de las infecciones aumentan en gravedad y/o duración porque las células T auxiliares del sistema inmunitario brindan una respuesta inmunitaria menos eficiente.

Dos componentes del sistema inmunológico se ven particularmente afectados en el SIDA, debido a su dependencia de las células T CD4⁺:

1. CD8⁺ Las células T no se estimulan de manera eficaz durante la etapa de SIDA de la infección por el VIH, lo que hace que los pacientes con SIDA sean muy susceptibles a la mayoría de los virus, incluido el VIH mismo. Esta disminución de la matanza de CD4⁺ Las células T resultan en el virus que se produce durante un período más largo (el CD4 infectado⁺ Las células T no se matan tan rápidamente), aumentando la proliferación del virus y acelerando el desarrollo de la enfermedad.
2. El cambio de clase anticuerpo disminuye significativamente una vez que la función de la célula T de ayuda falla. El sistema inmunológico pierde su capacidad para mejorar la afinidad de sus anticuerpos, y son incapaces de generar células B que pueden producir grupos anticuerpos como IgG e IgA. Estos efectos se deben principalmente a la pérdida de cualquier célula T helper que pueda interactuar con el linfocito B correctamente. Otro síntoma del SIDA es la reducción de los niveles de anticuerpos debido a una disminución de T_h2 citocinas (y menos interacciones por células T del ayudante). Todas estas complicaciones provocan una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas agresivas, especialmente en áreas del cuerpo no accesibles por anticuerpos IgM.

Si el paciente no responde (o no recibe) el tratamiento del VIH, por lo general sucumbirá al cáncer oa las infecciones; el sistema inmunitario finalmente llega a un punto en el que ya no está lo suficientemente coordinado o estimulado para hacer frente a la enfermedad.

La inhibición de la expansión de células T CD4 durante la infección por VIH puede ocurrir debido a la translocación microbiana de una manera dependiente de IL-10. La activación de PD-1 expresada en monocitos activados por su ligando PD-L1 induce la producción de IL-10 que inhibe la función de las células T CD4.

COVID-19

En la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), los recuentos de células B, células asesinas naturales y linfocitos totales disminuyen, pero tanto las células CD4⁺ como las CD8⁺ disminuyen a un medida mucho mayor. Indicando que el SARS-Cov-2 ataca las células CD4⁺ durante la infección. Los niveles bajos de CD4⁺ predijeron una mayor probabilidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos, y el recuento de células CD4⁺ fue el único parámetro que predijo el tiempo de eliminación del ARN viral. A pesar de los niveles reducidos de CD4⁺, los pacientes con COVID-19 con enfermedad grave tenían niveles más altos de células T_h1 CD4⁺ que los pacientes con enfermedad moderada. enfermedad.