Célula T citotóxica

La presentación del antígeno estimula Células T para convertirse en células CD8+ "citotóxicas" o células CD4+ "ayudar".

Una célula T citotóxica (también conocida como T_C, linfocito T citotóxico, CTL , células T asesinas, células T citolíticas, células T CD8⁺ o célula T asesina) es un linfocito T (un tipo de glóbulo blanco) que destruye las células cancerosas, las células infectadas por patógenos intracelulares (como virus o bacterias) o las células dañadas de otras formas.

La mayoría de las células T citotóxicas expresan receptores de células T (TCR) que pueden reconocer un antígeno específico. Un antígeno es una molécula capaz de estimular una respuesta inmunitaria y suele ser producido por células cancerosas, virus, bacterias o señales intracelulares. Los antígenos dentro de una célula se unen a las moléculas del MHC de clase I y la molécula del MHC de clase I los lleva a la superficie de la célula, donde pueden ser reconocidos por la célula T. Si el TCR es específico para ese antígeno, se une al complejo de la molécula MHC de clase I y el antígeno, y la célula T destruye la célula.

Para que el TCR se una a la molécula del MHC de clase I, el primero debe ir acompañado de una glicoproteína llamada CD8, que se une a la porción constante de la molécula del MHC de clase I. Por lo tanto, estas células T se denominan células T CD8⁺.

La afinidad entre CD8 y la molécula MHC mantiene la célula T_C y la célula objetivo unidas estrechamente durante la activación específica del antígeno. Las células T CD8⁺ se reconocen como células T_C una vez que se activan y generalmente se clasifican como células que tienen un papel citotóxico predefinido dentro del sistema inmunitario. Sin embargo, las células T CD8⁺ también tienen la capacidad de producir algunas citocinas, como TNF-α e IFN-γ, con efectos antitumorales y antimicrobianos.

Desarrollo

Desarrollo de un solo positivo Células T en el timo

El sistema inmunitario debe reconocer millones de antígenos potenciales. Hay menos de 30.000 genes en el cuerpo humano, por lo que es imposible tener un gen para cada antígeno. En cambio, el ADN de millones de glóbulos blancos en la médula ósea se mezcla para crear células con receptores únicos, cada uno de los cuales puede unirse a un antígeno diferente. Algunos receptores se unen a los tejidos del propio cuerpo humano, por lo que para evitar que el cuerpo se ataque a sí mismo, esos glóbulos blancos autorreactivos se destruyen durante el desarrollo posterior en el timo, en el que el yodo es necesario para su desarrollo y actividad.

Los TCR tienen dos partes, generalmente una cadena alfa y otra beta. (Algunos TCR tienen una cadena gamma y una delta. Son inherentes para actuar contra el estrés y forman parte de la barrera epitelial). Las células madre hematopoyéticas de la médula ósea migran hacia el timo, donde se someten a una recombinación V(D)J de su ADN TCR de cadena beta para formar una forma de desarrollo de la proteína TCR, conocida como pre-TCR. Si ese reordenamiento tiene éxito, las células reorganizan su ADN TCR de cadena alfa para crear un complejo TCR alfa-beta funcional. Este producto de reordenamiento genético altamente variable en los genes TCR ayuda a crear millones de células T diferentes con diferentes TCR, lo que ayuda al sistema inmunitario del cuerpo a responder a prácticamente cualquier proteína de un invasor. La gran mayoría de las células T expresan TCR alfa-beta (células T αβ), pero algunas células T en tejidos epiteliales (como el intestino) expresan TCR gamma-delta (células T gamma delta), que reconocen antígenos no proteicos. Estos últimos se caracterizan por su capacidad de reconocer antígenos que no se presentan. Además, pueden reconocer proteínas microbianas de choque tóxico y proteínas de estrés propias de las células. Las células T γδ poseen una amplia plasticidad funcional tras reconocer células infectadas o transformadas, ya que son capaces de producir citoquinas (IFN-γ, TNF-α, IL-17) y quimioquinas (IP-10, linfotactina), desencadenar la citólisis de las células diana (perforinas, granzimas...), e interactúan con otras células, como células epiteliales, monocitos, células dendríticas, neutrófilos y células B. En algunas infecciones, como el citomegalovirus humano, hay una expansión clonal de células T γδ periféricas que tienen TCR específicos, lo que indica la naturaleza adaptativa de la respuesta inmunitaria mediada por estas células.

Las células T con TCR funcionalmente estables expresan los correceptores CD4 y CD8 y, por lo tanto, se denominan "doble positivo" (DP) Células T (CD4⁺CD8⁺). Las células T doblemente positivas se exponen a una amplia variedad de autoantígenos en el timo y se someten a dos criterios de selección:

1. selección positiva, en la que esas células T doble positivo que se unen al antígeno extranjero en presencia de MHC. Se diferenciarán en CD4⁺ o CD8⁺ dependiendo de qué MHC está asociado con el antígeno presentado (MHC1 para CD8, MHC2 para CD4). En este caso, las células habrían sido presentadas antígeno en el contexto del MHC1. La selección positiva significa seleccionar aquellos TCR capaces de reconocer moléculas MHC.
2. selección negativa, en la que esas células T doble positivo que se unen demasiado fuerte MHCpresentado antígenos auto someterse a apoptosis porque de otro modo podrían volverse autoreactivos, lo que conduce a la autoinmunidad.

Solo se seleccionan positivamente aquellas células T que se unen débilmente a los complejos MHC-autoantígeno. Aquellas células que sobreviven a la selección positiva y negativa se diferencian en células T positivas individuales (ya sea CD4⁺ o CD8⁺), dependiendo de si su TCR reconoce un MHC de clase I presentado. antígeno (CD8) o un antígeno presentado por MHC de clase II (CD4). Son las células T CD8⁺ las que madurarán y se convertirán en células T citotóxicas después de su activación con un antígeno restringido de clase I.

Activación

En esta imagen de inmunofluorescencia, un grupo de células T asesinas (de fuera de tres) está involucrando una célula cancerosa (centrada una). Un parche de moléculas de señalización (pink) que se reúne en el sitio de contacto celular indica que el CTL ha identificado un objetivo. gránulos líticos (rojo) que contienen componentes citotóxicos luego viajan a lo largo del microtúbulo citoesqueleto (verde) al sitio de contacto y son secretos, matando así al objetivo.

Las células T pasan por diferentes etapas, dependiendo del número de veces que han estado en contacto con el antígeno. En primer lugar, los linfocitos T vírgenes son aquellas células que aún no han encontrado un antígeno en el timo. Luego, los linfocitos T se convierten en células T de memoria. Este tipo de células T son aquellas que han estado en contacto con el antígeno al menos una vez pero han vuelto posteriormente a un estado quiescente o inactivo, listas para responder de nuevo al antígeno contra el que fueron estimuladas. Finalmente, cuando se desencadena la respuesta inmune específica, estas células T ingenuas y de memoria se activan, dando lugar a células T efectoras que tienen la capacidad de matar patógenos o células tumorales.

El umbral para la activación de estas células es muy alto y el proceso puede ocurrir a través de dos vías: independiente del timo (por las APC infectadas) o dependiente del timo (por las células T CD4+). En la vía independiente del timo, debido a que la APC está infectada, está altamente activada y expresa una gran cantidad de co-receptores para la coactivación. Si las APC no están infectadas, las células CD4 deben participar: ya sea para activar la APC por coestimulación (más común) o para activar directamente la célula Tc secretando IL-2.

Si se produce la activación, el linfocito polariza sus gránulos hacia el sitio de la sinapsis y los libera, produciendo un "golpe letal". En este punto, se separa de la celda objetivo y puede pasar a otra y otra. La célula diana muere en unas 6 horas, normalmente por apoptosis.

Todas las células huésped expresan MHC de clase I, excepto las no nucleadas, como los eritrocitos. Cuando estas células se infectan con un patógeno intracelular, las células degradan proteínas extrañas mediante el procesamiento de antígenos. Estos dan como resultado fragmentos peptídicos, algunos de los cuales son presentados por MHC Clase I al receptor de antígeno de células T (TCR) en las células T CD8⁺.

La activación de las células T citotóxicas depende de varias interacciones simultáneas entre las moléculas expresadas en la superficie de la célula T y las moléculas en la superficie de la célula presentadora de antígeno (APC). Por ejemplo, considere el modelo de dos señales para la activación de células T_C.

Una simple activación de células T CD8⁺ vírgenes requiere la interacción con células presentadoras de antígeno profesionales, principalmente con células dendríticas maduras. Para generar células T de memoria de larga duración y permitir la estimulación repetitiva de las células T citotóxicas, las células dendríticas tienen que interactuar con las células T auxiliares CD4⁺ activadas y las células T CD8⁺. Durante este proceso, las células T auxiliares CD4⁺ "licencia" las células dendríticas para dar una potente señal de activación a las células T CD8⁺ vírgenes.

Además, la maduración de las células T CD8⁺ está mediada por la señalización de CD40. Una vez que la célula T CD8⁺ vírgenes se une a la célula infectada, se activa la célula infectada para que libere CD40. Esta liberación de CD40, con la ayuda de las células T colaboradoras, activará la diferenciación de las células T CD8⁺ vírgenes a células T CD8⁺ maduras.

Si bien en la mayoría de los casos la activación depende del reconocimiento del antígeno por TCR, se han descrito vías alternativas para la activación. Por ejemplo, se ha demostrado que las células T citotóxicas se activan cuando se dirigen a otras células T CD8, lo que conduce a la tolerancia de estas últimas.

Una vez activada, la célula T_C experimenta una expansión clonal con la ayuda de la citocina interleucina 2 (IL-2), que es un factor de crecimiento y diferenciación para las células T. Esto aumenta la cantidad de células específicas para el antígeno objetivo que luego pueden viajar por todo el cuerpo en busca de células somáticas positivas para el antígeno.

Funciones efectoras

Cuando se exponen a células somáticas infectadas/disfuncionales, las células T_C liberan las citotoxinas perforina, granzimas y granulisina. A través de la acción de la perforina, las granzimas ingresan al citoplasma de la célula objetivo y su función de serina proteasa desencadena la cascada de caspasas, que es una serie de cisteína proteasas que eventualmente conducen a la apoptosis (muerte celular programada). Esto se denomina "golpe letal" y permite observar una muerte similar a una ola de las células objetivo. Debido al alto orden de los lípidos y la fosfatidilserina cargada negativamente presente en su membrana plasmática, las células T_C son resistentes a los efectos de su perforina y citotoxinas granzimáticas.

Una segunda forma de inducir la apoptosis es a través de la interacción de la superficie celular entre el T_C y la célula infectada. Cuando se activa un T_C, comienza a expresar el ligando FAS de la proteína de superficie (FasL)(Apo1L)(CD95L), que puede unirse a Fas (Apo1)(CD95) moléculas expresadas en la célula diana. Sin embargo, se cree que esta interacción Fas-ligando Fas es más importante para la eliminación de linfocitos T no deseados durante su desarrollo o para la actividad lítica de ciertas células T_H que para la actividad citolítica de T Células efectoras _C. El compromiso de Fas con FasL permite el reclutamiento del complejo de señalización inducido por la muerte (DISC). El dominio de muerte asociado a Fas (FADD) se transloca con el DISC, lo que permite el reclutamiento de procaspasas 8 y 10. Estas caspasas luego activan las caspasas efectoras 3, 6 y 7, lo que lleva a la escisión de sustratos de muerte como lamin A, lamin B1, lamin B2, PARP (poli ADP ribosa polimerasa) y DNA-PKcs (proteína quinasa activada por ADN). El resultado final es la apoptosis de la célula que expresó Fas. Las células T CD8 también pueden mostrar muerte celular inducida por activación o AICD, que está mediada por el complejo del receptor CD3. Recientemente, se ha demostrado que una proteína TLT-1 liberada por plaquetas induce muerte celular similar a AICD en células T CD8

Se sugiere que el factor de transcripción Eomesodermina desempeña un papel clave en la función de las células T CD8⁺, actuando como un gen regulador en la respuesta inmunitaria adaptativa. Los estudios que investigaron el efecto de la pérdida de función de la eomesodermina encontraron que una disminución en la expresión de este factor de transcripción resultó en una disminución de la cantidad de perforina producida por las células T CD8⁺.

Papel en la patogenia de la enfermedad

A diferencia de los anticuerpos, que son efectivos contra las infecciones virales y bacterianas, las células T citotóxicas son principalmente efectivas contra los virus.

Durante la infección por el virus de la hepatitis B (VHB), las células T citotóxicas matan las células infectadas y producen citoquinas antivirales capaces de eliminar el VHB de los hepatocitos viables. También juegan un papel patogénico importante, contribuyendo a casi todas las lesiones hepáticas asociadas con la infección por VHB. Se ha demostrado que las plaquetas facilitan la acumulación de células T citotóxicas específicas del virus en el hígado infectado. En algunos estudios con ratones, la inyección de células CXCR5+CD8+T muestra una disminución significativa de HBsAg. Además, un aumento de los niveles de CXCL13 facilitó el reclutamiento de células CXCR5+CD8+T intrahepáticas y, este tipo de células produjeron altos niveles de interferón (IFN)-γ e IL-21 específicos del VHB, que pueden ayudar a mejorar el control de infección crónica por VHB.

Las células T citotóxicas se han implicado en la progresión de la artritis. La principal afectación de la artritis reumatoide es su afectación articular, la membrana sinovial se caracteriza por hiperplasia, aumento de la vascularización e infiltrado de células inflamatorias, principalmente linfocitos T CD4+, que son el principal organizador de las respuestas inmunitarias mediadas por células. En diferentes estudios, la artritis reumatoide está fuertemente ligada a los antígenos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Las únicas células del organismo que expresan antígenos del MHC de clase II son las células presentadoras de antígeno constitutivas. Esto sugiere fuertemente que la artritis reumatoide es causada por antígenos artritogénicos no identificados. El antígeno podría ser cualquier antígeno exógeno, como proteínas virales o una proteína endógena. Recientemente, se han identificado varios antígenos endógenos posibles, por ejemplo, glicoproteína 39 de cartílago humano, proteína de unión a cadena pesada y proteína citrulinada. Los linfocitos T CD4+ activados estimulan a los monocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales para que elaboren las citocinas interleucina-1, interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), y para que secreten metaloproteinasas. Los tres primeros son clave para impulsar la inflamación en la artritis reumatoide. Estos linfocitos activados también estimulan a las células B para que produzcan inmunoglobulinas, incluido el factor reumatoide. Se desconoce su papel patogénico, pero puede deberse a la activación del complemento a través de la formación de inmunocomplejos. Además, varios estudios en animales sugieren que las células T citotóxicas pueden tener un efecto predominantemente proinflamatorio en la enfermedad. También se estudia que la producción de citocinas por parte de las células CD8+ puede acelerar el progreso de la enfermedad artrítica.

CD8⁺ desempeñan un papel en la infección por VIH. Con el tiempo, el VIH ha desarrollado muchas estrategias para evadir el sistema inmunitario de la célula huésped. Por ejemplo, el VIH ha adoptado tasas de mutación muy altas para permitirles escapar del reconocimiento por parte de las células T CD8⁺. También son capaces de regular a la baja la expresión de las proteínas MHC Clase I de superficie de las células que infectan, con el fin de evadir aún más la destrucción por parte de las células T CD8⁺. Si las células T CD8⁺ no pueden encontrar, reconocer y unirse a las células infectadas, el virus no se destruirá y seguirá creciendo.

Además, las células T CD8⁺ pueden estar implicadas en la diabetes tipo 1. Los estudios en un modelo de ratón diabético mostraron que las células CD4+ son responsables de la infiltración masiva de leucocitos mononucleares en los islotes pancreáticos. Sin embargo, se ha demostrado que las células CD8+ desempeñan un papel efector, responsable de la destrucción final de las células beta de los islotes. Sin embargo, en estudios con ratones NOD que portaban una mutación nula en el locus beta 2-microglobulina (beta 2-mu) y, por lo tanto, carecían de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase I y células T CD8+, se descubrió que no desarrollaron diabetes.

CD8⁺ pueden ser necesarias para resolver la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN). Los ratones sin células T CD8⁺ muestran una CIPN prolongada en comparación con los ratones normales y la inyección de células T CD8⁺ educadas resuelve o previene la CIPN.

Los linfocitos T citotóxicos se han implicado en el desarrollo de varias enfermedades y trastornos, por ejemplo, en el rechazo de trasplantes (los linfocitos T citotóxicos atacan el nuevo órgano después de detectarlo como extraño, debido a la variación de HLA entre el donante y el receptor); en la producción excesiva de citocinas en la infección grave por SARS-CoV-2 (debido a una respuesta exagerada de los linfocitos, se genera una gran cantidad de citocinas proinflamatorias que dañan al sujeto); enfermedades inflamatorias y degenerativas del sistema nervioso central, como la esclerosis múltiple (las células T se sensibilizan a ciertas proteínas, como la mielina, atacando a las células sanas y reclutando más células inmunitarias, lo que agrava la enfermedad).