Célula beta
células beta (células β) son un tipo de célula que se encuentra en los islotes pancreáticos que sintetizan y secretan insulina y amilina. Las células beta constituyen del 50 al 70% de las células en los islotes humanos. En pacientes con diabetes tipo 1, la masa y la función de las células beta están disminuidas, lo que lleva a una secreción insuficiente de insulina e hiperglucemia.
Función
La función principal de una célula beta es producir y liberar insulina y amilina. Ambas son hormonas que reducen los niveles de glucosa en sangre por diferentes mecanismos. Las células beta pueden responder rápidamente a los picos en las concentraciones de glucosa en sangre al secretar parte de la insulina y la amilina almacenadas y, al mismo tiempo, producir más. Los cilios primarios de las células beta regulan su función y metabolismo energético. La eliminación de cilios puede provocar disfunción de los islotes y diabetes tipo 2.
Síntesis de insulina
Las células beta son el único sitio de síntesis de insulina en los mamíferos. Como la glucosa estimula la secreción de insulina, simultáneamente aumenta la biosíntesis de proinsulina, principalmente a través del control de la traducción.
El gen de la insulina primero se transcribe en ARNm y se traduce en preproinsulina. Después de la traducción, el precursor de preproinsulina contiene un péptido señal N-terminal que permite la translocación al retículo endoplásmico rugoso (RER). Dentro del RER, el péptido señal se escinde para formar proinsulina. Luego, se produce el plegamiento de la proinsulina formando tres enlaces disulfuro. Después del plegamiento de la proteína, la proinsulina se transporta al aparato de Golgi y entra en gránulos de insulina inmaduros donde la proinsulina se escinde para formar insulina y péptido C. Después de la maduración, estas vesículas secretoras contienen insulina, péptido C y amilina hasta que el calcio desencadena la exocitosis del contenido de los gránulos.
A través del procesamiento de traducción, la insulina se codifica como un precursor de 110 aminoácidos, pero se secreta como una proteína de 51 aminoácidos.
Secreción de insulina
En las células beta, la liberación de insulina es estimulada principalmente por la glucosa presente en la sangre. A medida que aumentan los niveles de glucosa circulante, como después de ingerir una comida, la insulina se secreta de forma dependiente de la dosis. Este sistema de liberación se conoce comúnmente como secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS). Hay cuatro piezas clave en la vía desencadenante de GSIS: la captación de glucosa dependiente de GLUT2, el metabolismo de la glucosa, el cierre del canal KATP y la apertura de los canales de calcio dependientes del voltaje que causan la fusión de los gránulos de insulina y la exocitosis.
Los canales de calcio dependientes de voltaje y los canales de iones de potasio sensibles a ATP están incrustados en la membrana plasmática de las células beta. Estos canales de iones de potasio sensibles a ATP normalmente están abiertos y los canales de iones de calcio normalmente están cerrados. Los iones de potasio se difunden fuera de la célula, a favor de su gradiente de concentración, lo que hace que el interior de la célula sea más negativo con respecto al exterior (ya que los iones de potasio tienen una carga positiva). En reposo, esto crea una diferencia de potencial a través de la membrana de la superficie celular de -70 mV.
Cuando la concentración de glucosa fuera de la célula es alta, las moléculas de glucosa se mueven hacia el interior de la célula por difusión facilitada, siguiendo su gradiente de concentración a través del transportador GLUT2. Dado que las células beta usan glucoquinasa para catalizar el primer paso de la glucólisis, el metabolismo solo ocurre alrededor de los niveles fisiológicos de glucosa en sangre y por encima. El metabolismo de la glucosa produce ATP, lo que aumenta la proporción de ATP a ADP.
Los canales de iones de potasio sensibles al ATP se cierran cuando aumenta esta relación. Esto significa que los iones de potasio ya no pueden difundirse fuera de la célula. Como resultado, la diferencia de potencial a través de la membrana se vuelve más positiva (a medida que los iones de potasio se acumulan dentro de la célula). Este cambio en la diferencia de potencial abre los canales de calcio dependientes de voltaje, lo que permite que los iones de calcio del exterior de la célula se difundan a favor de su gradiente de concentración. Cuando los iones de calcio ingresan a la célula, hacen que las vesículas que contienen insulina se muevan y se fusionen con la membrana de la superficie celular, liberando insulina por exocitosis en la vena porta hepática.
Además de la vía desencadenante, la vía amplificadora puede provocar un aumento de la secreción de insulina sin un aumento adicional de los niveles de calcio intracelular. La vía de amplificación está modulada por subproductos del metabolismo de la glucosa junto con varias vías de señalización intracelular.
Otras hormonas secretadas
- C-peptide, que se secreta en el torrente sanguíneo en cantidades equimolares a la insulina. La péptida ayuda a prevenir la neuropatía y otros síntomas relacionados con el deterioro vascular de la diabetes mellitus. Un practicante mediría los niveles de péptidos C para obtener una estimación para la masa de células beta viable.
- Amylin, también conocido como polipéptido islet amyloide (IAPP). La función de la amilalina es frenar la tasa de glucosa que entra en el torrente sanguíneo. Amylin puede describirse como un socio sinérgico a la insulina, donde la insulina regula la ingesta de alimentos a largo plazo y la amilalina regula la ingesta de alimentos a corto plazo.
Importancia clínica
Diabetes tipo 1
Se cree que la diabetes mellitus tipo 1, también conocida como diabetes insulinodependiente, es causada por una destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en el cuerpo. El proceso de destrucción de las células beta comienza con la insulitis que activa las células presentadoras de antígenos (APC). Luego, las APC desencadenan la activación de las células T colaboradoras CD4+ y la liberación de quimiocinas/citocinas. Luego, las citocinas activan las células T citotóxicas CD8+, lo que conduce a la destrucción de las células beta. La destrucción de estas células reduce la capacidad del cuerpo para responder a los niveles de glucosa en el cuerpo, por lo que es casi imposible regular adecuadamente los niveles de glucosa y glucagón en el torrente sanguíneo. El cuerpo destruye del 70 al 80 % de las células beta, dejando solo del 20 al 30 % de las células en funcionamiento. Esto puede hacer que el paciente experimente hiperglucemia, lo que conduce a otras condiciones adversas a corto y largo plazo. Los síntomas de la diabetes pueden controlarse potencialmente con métodos tales como dosis regulares de insulina y manteniendo una dieta adecuada. Sin embargo, estos métodos pueden ser tediosos y engorrosos de realizar continuamente a diario.
Diabetes tipo 2
La diabetes tipo 2, también conocida como diabetes no insulinodependiente e hiperglucemia crónica, es causada principalmente por la genética y el desarrollo del síndrome metabólico. Las células beta aún pueden secretar insulina, pero el cuerpo ha desarrollado una resistencia y su respuesta a la insulina ha disminuido. Se cree que se debe a la disminución de receptores específicos en la superficie de las células hepáticas, adiposas y musculares que pierden su capacidad de responder a la insulina que circula en la sangre. En un esfuerzo por secretar suficiente insulina para superar la creciente resistencia a la insulina, las células beta aumentan su función, tamaño y número. El aumento de la secreción de insulina conduce a la hiperinsulinemia, pero los niveles de glucosa en sangre permanecen dentro de su rango normal debido a la disminución de la eficacia de la señalización de la insulina. Sin embargo, las células beta pueden sobrecargarse de trabajo y agotarse debido a la sobreestimulación, lo que lleva a una reducción del 50 % en la función junto con una disminución del 40 % en el volumen de las células beta. En este punto, no se puede producir ni secretar suficiente insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de su rango normal, lo que provoca una diabetes tipo 2 manifiesta.
Insulinoma
El insulinoma es un tumor raro derivado de la neoplasia de las células beta. Los insulinomas suelen ser benignos, pero pueden ser importantes desde el punto de vista médico e incluso poner en peligro la vida debido a ataques recurrentes y prolongados de hipoglucemia.
Medicamentos
Muchos medicamentos para combatir la diabetes tienen como objetivo modificar la función de la célula beta.
- Sulfonylureas son secretagogos insulina que actúan cerrando los canales de potasio sensibles a ATP, causando así la liberación de insulina. Estos fármacos son conocidos por causar hipoglicemia y pueden provocar insuficiencia beta-celular debido a la sobreestimulación. Las versiones de segunda generación de sulfonimatolureas son más cortas y menos probable que causen hipoglicemia.
- Los agonistas receptores GLP-1 estimulan la secreción de la insulina simulando la activación del sistema de incretina endógena del cuerpo. El sistema de la incretina actúa como una secreción de insulina vía amplificadora.
- Los inhibidores DPP-4 bloquean la actividad DPP-4 que aumenta la concentración de hormonas postprandiales de incretina, aumentando así la secreción de insulina.
Investigación
Técnicas experimentales
Muchos investigadores de todo el mundo investigan la patogenia de la diabetes y la insuficiencia de las células beta. Las herramientas utilizadas para estudiar la función de las células beta se están expandiendo rápidamente con la tecnología.
Por ejemplo, la transcriptómica ha permitido a los investigadores analizar exhaustivamente la transcripción de genes en las células beta para buscar genes relacionados con la diabetes. Un mecanismo más común para analizar la función celular es la formación de imágenes de calcio. Los tintes fluorescentes se unen al calcio y permiten obtener imágenes in vitro de la actividad del calcio que se correlaciona directamente con la liberación de insulina. Una última herramienta utilizada en la investigación de células beta son los experimentos in vivo. La diabetes mellitus se puede inducir experimentalmente in vivo con fines de investigación mediante estreptozotocina o aloxano, que son específicamente tóxicos para las células beta. También existen modelos de diabetes en ratones y ratas, incluidos ratones ob/ob y db/db, que son un modelo de diabetes tipo 2, y ratones diabéticos no obesos (NOD), que son un modelo para la diabetes tipo 1.
Diabetes tipo 1
La investigación ha demostrado que las células beta se pueden diferenciar de las células progenitoras del páncreas humano. Sin embargo, estas células beta diferenciadas a menudo carecen de gran parte de la estructura y los marcadores que las células beta necesitan para realizar sus funciones necesarias. Los ejemplos de las anomalías que surgen de las células beta diferenciadas de las células progenitoras incluyen la falta de reacción a entornos con altas concentraciones de glucosa, la incapacidad para producir los marcadores de células beta necesarios y la expresión anormal de glucagón junto con insulina.
Con el fin de recrear con éxito células beta productoras de insulina funcionales, los estudios han demostrado que la manipulación de las vías de señal celular en el desarrollo temprano de las células madre hará que esas células madre se diferencien en células beta viables. Se ha demostrado que dos vías de señalización clave desempeñan un papel vital en la diferenciación de células madre en células beta: la vía BMP4 y la quinasa C. La manipulación dirigida de estas dos vías ha demostrado que es posible inducir la diferenciación de células beta a partir de células madre.. Estas variaciones de células beta artificiales han mostrado mayores niveles de éxito en la replicación de la funcionalidad de las células beta naturales, aunque la replicación aún no se ha recreado a la perfección.
Los estudios han demostrado que es posible regenerar células beta in vivo en algunos modelos animales. La investigación en ratones ha demostrado que las células beta a menudo se pueden regenerar a la cantidad original después de que las células beta se hayan sometido a algún tipo de prueba de estrés, como la destrucción intencional de las células beta en los ratones sujetos o una vez que la respuesta autoinmune ha concluido.. Si bien estos estudios tienen resultados concluyentes en ratones, es posible que las células beta en sujetos humanos no posean el mismo nivel de versatilidad. La investigación de las células beta después del inicio agudo de la diabetes tipo 1 ha mostrado poca o ninguna proliferación de células beta recién sintetizadas, lo que sugiere que las células beta humanas podrían no ser tan versátiles como las células beta de rata, pero en realidad no se puede hacer una comparación aquí porque Se usaron ratas sanas (no diabéticas) para demostrar que las células beta pueden proliferar después de la destrucción intencional de las células beta, mientras que se usaron humanos enfermos (diabéticos tipo 1) en el estudio que se intentó usar como evidencia contra la regeneración de las células beta.
Parece que queda mucho trabajo por hacer en el campo de la regeneración de células beta. Al igual que en el descubrimiento de la creación de insulina mediante el uso de ADN recombinante, la capacidad de crear artificialmente células madre que se diferenciarían en células beta demostraría ser un recurso invaluable para los pacientes con diabetes tipo 1. Una cantidad ilimitada de células beta producidas artificialmente podría proporcionar terapia a muchos de los pacientes afectados por diabetes tipo 1.
Diabetes tipo 2
La investigación centrada en la diabetes no insulinodependiente abarca muchas áreas de interés. La degeneración de la célula beta a medida que avanza la diabetes ha sido un tema ampliamente revisado. Otro tema de interés para los fisiólogos de células beta es el mecanismo de pulsatilidad de la insulina que ha sido bien investigado. Se han completado muchos estudios del genoma y están avanzando exponencialmente en el conocimiento de la función de las células beta. De hecho, el área de investigación de las células beta es muy activa, pero aún quedan muchos misterios.