Célula alfa
células alfa (células α) son células endocrinas que se encuentran en los islotes de Langerhans en el páncreas. Las células alfa secretan la hormona peptídica glucagón para aumentar los niveles de glucosa en el torrente sanguíneo.
Descubrimiento
Los islotes de Langerhans fueron discutidos por primera vez por Paul Langerhans en su tesis médica en 1869. Este mismo año, Laguesse los nombró en honor a Langerhans. Al principio hubo mucha controversia sobre de qué estaban hechos los Islotes y qué hacían. Parecía que todas las células eran iguales dentro del islote, pero histológicamente distintas de las células de los acinos. Laguesse descubrió que las células de los islotes de Langerhans contenían gránulos que las distinguían de las células de los acinos. También determinó que estos gránulos eran productos del metabolismo de las células que los contenían. Michael Lane fue quien descubrió que las células alfa eran histológicamente diferentes a las células beta en 1907.
Antes de que se descubriera la función de las células alfa, se descubrió la función de su producto metabólico, el glucagón. El descubrimiento de la función del glucagón coincide con el descubrimiento de la función de la insulina. En 1921, Banting y Best estaban probando extractos pancreáticos en perros a los que se les había extirpado el páncreas. Descubrieron que "la hipoglucemia inducida por insulina estaba precedida por una hiperglucemia transitoria y bastante leve..." A Murlin se le atribuye el descubrimiento del glucagón porque en 1923 sugirieron que el efecto hiperglucémico temprano observado por Banting y Best se debía a "un contaminante con propiedades glucogénicas al que también propusieron llamar "glucagón".; o el movilizador de la glucosa". En 1948, Sutherland y de Duve establecieron que las células alfa del páncreas eran la fuente de glucagón.
Anatomía
Las células alfa son células endocrinas, lo que significa que secretan una hormona, en este caso glucagón. Las células alfa almacenan este glucagón en vesículas secretoras que normalmente tienen un núcleo denso en electrones y un borde exterior grisáceo. Se cree que las células alfa constituyen aproximadamente el 20% de las células endocrinas del páncreas. Las células alfa se encuentran con mayor frecuencia en el lado dorsal del páncreas y muy raramente en el lado ventral del páncreas. Las células alfa se encuentran típicamente en islotes compactos de Langerhans, que a su vez se encuentran típicamente en el cuerpo del páncreas.
Función
Las células alfa funcionan en el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre. Las células alfa son estimuladas para producir glucagón en respuesta a la hipoglucemia, la epinefrina, los aminoácidos, otras hormonas y los neurotransmisores.
Secreción de glucagón y control de la gluconeogénesis
El glucagón funciona para indicarle al hígado que comience la gluconeogénesis, lo que aumenta los niveles de glucosa en la sangre. El glucagón se unirá a los receptores de glucagón en las membranas plasmáticas de los hepatocitos (células del hígado). Esta unión de ligando provoca la activación de la adenilato ciclasa, que provoca la creación de AMP cíclico (AMPc). A medida que aumenta la concentración intracelular de AMPc, la proteína quinasa A (PKA) se activa y fosforila la proteína de unión al elemento de respuesta del factor de transcripción AMPc (CREB). Luego, CREB induce la transcripción de glucosa-6-fosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxilasa (PEPCK). Estas enzimas aumentan la actividad gluconeogénica. La PKA también fosforila la fosfofructocinasa 2 (PFK2)/fructosa 2,6-bifosfatasa (FBPasa2), inhibiendo la PFK2 y activando la FBPasa2. Esta inhibición disminuye los niveles intracelulares de fructosa 2,6-bifosfato y aumenta los niveles intracelulares de fructosa 6-fosfato, lo que disminuye la actividad glucolítica y aumenta la actividad gluconeogénica. La PKA también fosforila la piruvato quinasa, lo que provoca un aumento en los niveles intracelulares de fructosa 1,6-bifosfato y disminuye los niveles intracelulares de piruvato, disminuyendo aún más la actividad glucolítica. La acción más importante de la PKA en la regulación de la gluconeogénesis es la fosforilación de la fosforilasa quinasa, que actúa para iniciar la reacción de glucogenólisis, que es la conversión de glucógeno en glucosa, mediante la conversión de glucógeno en glucosa 1-fosfato.
Las células alfa también generan el péptido 1 similar al glucagón y pueden tener un efecto protector y regenerativo sobre las células beta. Posiblemente puedan transdiferenciarse en células beta para reemplazar las células beta perdidas.
Regulación de la secreción de glucagón
Existen varios métodos de control de la secreción de glucagón. La mejor estudiada es mediante la acción de sensores de glucosa extrapancreáticos, incluidas las neuronas que se encuentran en el cerebro y la médula espinal, que ejercen control sobre las células alfa en el páncreas. También se ha descubierto que el control indirecto no neuronal influye en la secreción de glucagón.
Control neuronal
La forma mejor estudiada es a través de la acción de sensores de glucosa extrapancreáticos, incluidas las neuronas que se encuentran en el cerebro, que ejercen control sobre las células alfa en el páncreas. El páncreas está controlado tanto por el sistema nervioso simpático como por el sistema nervioso parasimpático, aunque el método que utilizan estos dos sistemas para controlar el páncreas parece ser diferente.
El control simpático del páncreas parece originarse en las fibras preganglionares simpáticas de la médula espinal torácica y lumbar inferior. Según Travagli et al. Los axones de estas neuronas salen de la médula espinal a través de las raíces ventrales e irrigan los ganglios paravertebrales de la cadena simpática a través de los ramos comunicantes de los nervios torácicos y lumbares, o los ganglios celíacos y mesentéricos a través de los nervios esplácnicos. Las neuronas catecolaminérgicas de estos ganglios inervan los ganglios intrapancreáticos, los islotes y los vasos sanguíneos..." Ha sido difícil discernir la naturaleza exacta del efecto de la activación simpática en el páncreas. Sin embargo, se saben algunas cosas. Parece que la estimulación del nervio esplácnico reduce los niveles plasmáticos de insulina, posiblemente a través de la acción de los adrenorreceptores α2 sobre las células beta. También se ha demostrado que la estimulación del nervio esplácnico aumenta la secreción de glucagón. Ambos hallazgos juntos sugieren que la estimulación simpática del páncreas tiene como objetivo mantener los niveles de glucosa en sangre durante la excitación intensa.
El control parasimpático del páncreas parece originarse en el nervio vago. La estimulación eléctrica y farmacológica del nervio vago aumenta la secreción de glucagón e insulina en la mayoría de las especies de mamíferos, incluidos los humanos. Esto sugiere que la función del control parasimpático es mantener la concentración normal de glucosa en sangre en condiciones normales.
Control no neuronal
Se ha descubierto que el control no neuronal es una regulación paracrina indirecta a través de iones, hormonas y neurotransmisores. Se ha descubierto que el zinc, la insulina, la serotonina, el ácido γ-aminobutírico y el γ-hidroxibutirato, todos ellos liberados por las células beta del páncreas, suprimen la producción de glucagón en las células alfa. Las células delta también liberan somatostatina, que se ha descubierto que inhibe la secreción de glucagón.
El zinc es secretado al mismo tiempo que la insulina por las células beta del páncreas. Se ha propuesto actuar como señal paracrina para inhibir la secreción de glucagón en las células alfa. El zinc es transportado a las células alfa y beta mediante el transportador de zinc ZnT8. Este canal proteico permite que el zinc cruce la membrana plasmática hacia la célula. Cuando ZnT8 está subexpresado, hay un marcado aumento en la secreción de glucagón. Cuando se sobreexpresa ZnT8, hay una marcada disminución en la secreción de glucagón. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual el zinc inhibe la secreción de glucagón.
Se ha demostrado que la insulina funciona como una señal paracrina para inhibir la secreción de glucagón por las células alfa. Sin embargo, esto no se produce a través de una interacción directa. Parece que la insulina funciona para inhibir la secreción de glucagón mediante la activación de las células delta para secretar somatostatina. La insulina se une a SGLT2 provocando una mayor absorción de glucosa en las células delta. SGLT2 es un transportador simultáneo de sodio y glucosa, lo que significa que transporta iones de glucosa y sodio a través de la membrana al mismo tiempo en la misma dirección. Esta afluencia de iones de sodio, en las condiciones adecuadas, puede provocar un evento de despolarización a través de la membrana. Esto abre los canales de calcio, lo que hace que aumenten los niveles de calcio intracelular. Este aumento en la concentración de calcio en el citosol activa los receptores de rianodina en el retículo endoplásmico, lo que provoca la liberación de más calcio en el citosol. Este aumento de calcio provoca la secreción de somatostatina por parte de las células delta.
La somatostatina inhibe la secreción de glucagón mediante la activación de SSTR2, una proteína unida a la membrana que cuando se activa provoca una hiperpolarización de la membrana. Esta hiperpolarización hace que los canales de calcio dependientes de voltaje se cierren, lo que lleva a una disminución de los niveles de calcio intracelular. Esto provoca una disminución de la exocitosis. En el caso de las células alfa, esto provoca una disminución en la secreción de glucagón.
La serotonina inhibe la secreción de glucagón a través de sus receptores en la membrana plasmática de las células alfa. Las células alfa tienen receptores 5-HT1f que se activan mediante la unión de la serotonina. Una vez activados, estos receptores suprimen la acción de la adenilil ciclasa, que suprime la producción de AMPc. La inhibición de la producción de AMPc suprime a su vez la secreción de glucagón. La serotonina se considera una señal paracrina debido a la proximidad de las células beta a las células alfa.
La glucosa también puede tener una influencia algo directa en la secreción de glucagón. Esto es a través de la influencia del ATP. Las concentraciones celulares de ATP reflejan directamente la concentración de glucosa en la sangre. Si la concentración de ATP disminuye en las células alfa, se cierran los canales iónicos de potasio en la membrana plasmática. Esto provoca la despolarización a través de la membrana, lo que provoca que se abran los canales iónicos de calcio, lo que permite que el calcio inunde la célula. Este aumento en la concentración celular de calcio hace que las vesículas secretoras que contienen glucagón se fusionen con la membrana plasmática, provocando así la secreción de glucagón por el páncreas.
Importancia médica
Los altos niveles de secreción de glucagón se han relacionado con la diabetes tipo I y tipo II. De hecho, los niveles elevados de glucagón en plasma se consideran un signo temprano del desarrollo de diabetes tipo I y tipo II.
Diabetes tipo I
Se cree que los niveles altos de glucagón y la falta de producción de insulina son los principales desencadenantes de los problemas metabólicos asociados con la diabetes tipo I, en particular el mantenimiento de niveles normales de glucosa en sangre, la formación de cuerpos cetónicos y la formación de urea. Un hallazgo digno de mención es que la respuesta del glucagón a la hipoglucemia está completamente ausente en pacientes con diabetes tipo I. Las concentraciones constantemente altas de glucagón en la sangre pueden provocar cetoacidosis diabética, que es cuando las cetonas procedentes de la degradación de los lípidos se acumulan en la sangre, lo que puede provocar niveles peligrosamente bajos de glucosa en sangre, niveles bajos de potasio y, en casos extremos, edema cerebral. Se ha propuesto que la razón de los altos niveles de glucagón encontrados en el plasma de pacientes con diabetes tipo I es la ausencia de células beta productoras de insulina y el efecto recíproco que esto tiene sobre las células delta y la secreción de somatostatina.
Diabetes tipo II
Los pacientes con diabetes tipo II tendrán niveles elevados de glucagón durante el ayuno y después de comer. Estos niveles elevados de glucagón estimulan excesivamente al hígado para que experimente gluconeogénesis, lo que lleva a niveles elevados de glucosa en sangre. Los niveles constantemente altos de glucosa en sangre pueden provocar daños en los órganos, neuropatía, ceguera, problemas cardiovasculares y problemas de huesos y articulaciones. No está del todo claro por qué los niveles de glucagón son tan altos en pacientes con diabetes tipo II. Una teoría es que las células alfa se han vuelto resistentes a los efectos inhibidores de la glucosa y la insulina y no responden adecuadamente a ellos. Otra teoría es que la estimulación de nutrientes del tracto gastrointestinal, por lo tanto la secreción del polipéptido inhibidor gástrico y el péptido 1 similar al glucagón, es un factor muy importante en la elevada secreción de glucagón.
En otras especies
Existe mucha controversia en cuanto a los efectos de diversos derivados de la artemisinina en la diferenciación de células α a células β en roedores y peces cebra. Li et al., 2017 encuentra que la propia artemisinina fuerza la conversión de α⇨β en roedores (a través de gefirina) y pez cebra, mientras que Ackermann et al., 2018 encuentra que el artesunato no lo hace y van der Meulen et al., 2018 encuentran la misma ausencia de efecto para el arteméter (aunque el arteméter inhibe el ARX). (Shin et al., 2019 tampoco encuentra tal efecto para el GABA en el macaco rhesus, aunque el GABA no es una artemisinina pero tiene una acción relacionada). Tanto Eizirik & Gurzov 2018 y Yi et al., 2020 consideran posible que todos estos sean resultados legítimamente variables de diferentes combinaciones de sustancia, sujeto y entorno. Por otro lado, un gran número de revisores no están seguros de si se trata de efectos separados y, en cambio, cuestionan la validez de Li basándose en Ackermann y van der Meulen; tal vez los agonistas del receptor GABA en su conjunto no células β-érgicas. Coppieters et al., 2020 va más allá y destaca a Ackermann y van der Meulen como publicaciones que captan un resultado científico irrepetible, Li.